Neue molekulare Details der Alzheimer-Pathologie

Ein Team um Dr. Mariano I. Gabitto und Dr. Kyle J. Travaglini vom Allen Institute for Brain Science in Seattle, USA, hat das bisher detaillierteste Bild vom pathologischen Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit (AK) auf zellulärer Ebene erstellt. Ihre Daten publizierten die Forschenden kürzlich im Wissenschaftsjournal »Nature Neuroscience«.

Für ihre Untersuchungen nutzten sie diverse moderne Techniken, beispielsweise quantitative Neuropathologie, Einzelkern-RNA-Sequenzierung, Einzelkern-Assays und -Multiom-Analysen, um mehrere Arten verschiedener Molekültypen zu charakterisieren und miteinander zu korrelieren, sowie eine räumlich aufgelöste Transkriptomik (MERFISH). Insgesamt wurden die Gehirne von 84 Spendern analysiert, darunter 33 männliche und 51 weibliche Patienten mit einem durchschnittlichen Sterbealter von 88 Jahren.

Die untersuchten Gehirne repräsentierten das gesamte Spektrum der AK-Pathologie, die anhand des ADNC-Scores ermittelt wurde. Insgesamt analysierten die Forschenden 3,4 Millionen Zellkerne und ordneten sie 139 molekularen Zelltypen zu. Dadurch entstand ein detaillierter Zellatlas der Alzheimer-Krankheit, der sich im Wesentlichen auf die Hirnregion des mittleren Temporalgyrus in der Hirnrinde konzentriert.

Ein kontinuierlicher Pseudoprogression-Score wurde aus der quantitativen Neuropathologie entwickelt, um die Spender anhand der neuropathologischen Schäden auf einem fließenden Spektrum einzuordnen.

Daraus ergab sich, dass die Krankheit in zwei Phasen verläuft:

1. Frühphase: Diese ist durch eine langsame Zunahme der Pathologie (ohne Auftreten von Symptomen) gekennzeichnet. Dabei treten entzündliche Mikroglia (Immuneffektorzellen des Gehirns) und reaktive Astrozyten auf. Zudem gehen Somatostatin-exprimierende, hemmende Neuronen verloren und es gibt eine Remyelinisierungsreaktion durch Oligodendrozyten-Vorläuferzellen.
2. Spätphase: Hier kommt es zu einer exponenziellen Zunahme der Pathologie, gekennzeichnet durch den Verlust von exzitatorischen Neuronen, Parvalbumin-exprimierenden (Pvalb ⁺ ) Neuronen und Interneuronen, die das vasoaktive intestinale Peptid exprimieren (Vip ⁺ ). Die Zellverluste waren auf die oberen Schichten des Kortex konzentriert und traten in einer Kaskade auf, bei der der Verlust bestimmter besonders anfälliger Zellen im Laufe der Zeit zum Verlust ihrer Nachbarn führte.

Dr. Kyle Travaglini, einer der beiden Erstautoren der Studie, resümiert in einer Pressemitteilung des Allen Instituts für Hirnforschung: »Vor allem die Identifizierung der Somatostatin-exprimierenden, hemmenden Neuronen als einer der frühesten Zelltypen, die bei der Alzheimer-Krankheit verloren gehen, ist eine wertvolle und überraschende Entdeckung, die potenzielle Ziele für zukünftige Therapien aufzeigen könnte.« Diese inhibitorischen Nervenzellen senden beruhigende Signale an umliegende Zellen. Der Verlust dieser Zellen könnte zu Veränderungen in den neuronalen Schaltkreisen führen, die der Alzheimer-Pathologie zugrunde liegen.  Bisher hatte man angenommen, dass exzitatorische Neuronen zuerst zugrunde gehen.

Der hier präsentierte Atlas beschreibt die Alzheimer-Progression mit einer bisher unerreichten zellulären Auflösung und identifiziert viele neue zelluläre und molekulare Ziele für die Forschung in diesem Bereich. Dieses neue Wissen könnte die internationale Suche nach dringend benötigten neuen Diagnostika und Therapeutika zum Nachweis und zur Behandlung von Demenzerkrankungen deutlich voranbringen.