Neue Gentherapie bei β-Thalassämie

Patienten mit β-Thalassämie fehlt aufgrund einer Mutation ein zentraler Bestandteil des Hämoglobins: β-Globulin. Die Betroffenen leiden unter chronischer Anämie und sind auf Bluttransfusionen angewiesen, weil sie selbst nicht genügend Hämoglobin produzieren können. Bei Zynteglo (1,2 bis 20 x 10⁶ Zellen/ml Infusionsdispersion, Bluebirdbio) handelt es sich um genmanipulierte patienteneigene hämatopoetische Stammzellen (HSZ), denen ex vivo mittels eines lentiviralen Vektors ein modifiziertes β-Globulin-Gen eingefügt wurde. Dem Körper wird somit beigebracht, Hämoglobin selbst zu bilden.

Indiziert ist die neue Gentherapie bei Patienten im Alter ab zwölf Jahren mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie (TDT). Sie dürfen keinen Genotyp β⁰/β⁰ tragen, also nicht homozygot bezüglich der Erkrankung sein. Des Weiteren müssen sie für eine Transplantation von HSZ geeignet sein, für die aber kein passender Spender verfügbar ist.

Zynteglo wird für jeden Patienten individuell aus Stammzellen hergestellt, die aus seinem Blut entnommen wurden. Vor der Gabe muss eine Mobilisierung und Apherese sowie eine Chemotherapie, die sogenannte myeloablative Konditionierung mit Busulfan, vollständig durchgeführt werden. Das neue Gentherapeutikum wird nur einmalig intravenös verabreicht, wobei die Dosis vom Körpergewicht des Patienten abhängt. Die empfohlene Mindestdosis beträgt 5,0 × 10⁶ CD34⁺-Zellen/kg Körpergewicht. 

Zynteglo darf nicht angewendet werden in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei einer vorherigen Behandlung mit einer HSZ-Gentherapie. Des Weiteren müssen die Gegenanzeigen für die Mobilisierungswirkstoffe und den Wirkstoff für die myeloablative Konditionierung berücksichtigt werden.

Die Patienten sollten für mindestens einen Monat vor der Mobilisierung bis mindestens sieben Tage nach der Zynteglo-Infusion keine antiretroviralen Arzneimittel oder Hydroxyharnstoff einnehmen. Eisenchelatoren sollten sieben Tage vor Beginn der Konditionierung abgesetzt werden. Manche Eisenchelatoren sind myelosuppressiv. Nach der Zynteglo-Infusion ist die Anwendung dieser Eisenchelatoren für sechs Monate zu vermeiden. Wenn eine Eisenchelattherapie erforderlich ist, sollten nicht-myelosuppressive Eisenchelatoren erwogen werden.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es wird nicht davon ausgegangen, dass Zynteglo mit Enzymen der hepatischen Cytochrom P-450-Familie oder Arzneimitteltransportern interagiert.

Es gibt keine ausreichenden Daten zur Exposition, um eine genaue Empfehlung für die Dauer der Empfängnisverhütung nach der Behandlung mit Zynteglo zu geben. Frauen im gebär­fähigen Alter und Partnerinnen von zeugungsfähigen männlichen Patienten müssen vom Beginn der Mobilisierung bis mindestens sechs Monate nach Verabreichung von Zynteglo eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung (ein Intrauterinpessar oder eine Kombination aus hormoneller und Barrieremethode) anwenden.

Ein negativer Serum-Schwangerschaftstest muss vor Beginn der Mobilisierung bestätigt werden und vor Beginn der Konditionierungsverfahren sowie vor der Verabreichung des Arzneimittels muss dies erneut geschehen.

Zyntelgo hat eine bedingte Zulassung erhalten. Sie basiert auf den Daten der abgeschlossenen Phase-I/II-Studien HGB-204 und HGB-205 sowie den Daten aus den laufenden Phase-III-Studien HGB-207 und HGB-212 und der Langzeit-Follow-up-Studie LTF-303. An HGB-204 und HGB-205 nahmen 22 TDT-Patienten teil, von denen 14 einen Nicht-β⁰/β⁰-Genotyp und acht einen β⁰/β⁰-Genotyp aufwiesen. Allen Patienten wurde Zynteglo in einer durchschnittlichen Zelldosis von 7,80 × 10⁶ CD34⁺-Zellen/kg als intravenöse Infusion verabreicht. Der primäre Endpunkt war Transfusionsunabhängigkeit bis Monat 24. Diesen erreichten 11 der 14 TDT-Patienten mit einem Non-β⁰/β⁰-Genotyp.

Häufige beobachtete Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie, Hitzewallung, Bauchschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Atemnot und Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs.