 |  | Theo Dingermann |
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16.03.2026 09:00 Uhr |
© Getty Images/Tek Image/Science Photo Library
Zwei eben erschienene Publikationen beleuchten unterschiedliche Entwicklungen im Bereich blutbasierter Biomarker für neurodegenerative Erkrankungen. Der eine Ansatz beschreibt Methoden zum Nachweis neuartiger diagnostischer Signaturen aus Proteinkonformationsänderungen, wohingegen der andere sich der Entwicklung neuer molekularer Bindungselemente für sensitive Biosensoren widmet. Beide Arbeiten zeigen, wie sich die Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen zunehmend von rein klinischen Kriterien zu molekularen, minimalinvasiven Verfahren verlagert.
Ein Forscherteam um Professorin Dr. Ahrum Son vom Department of Molecular Medicine am Scripps Research Institute in La Jolla, USA, untersuchte systematisch strukturelle Veränderungen von Plasmaproteinen bei der Alzheimer-Erkrankung (AD). Die Ergebnisse erschienen vor Kurzem im Fachblatt »Nature Aging«.
Ausgangspunkt war die Hypothese, dass neurodegenerative Prozesse mit einer Störung der Proteostase, also der dynamischen Regulierung eines ausgewogenen, funktionsfähigen Proteoms, einhergehen. Versagt dieses System, entstehen Fehlfaltungen und Konformationsänderungen zahlreicher Proteine. Derartige Veränderungen im Blut wollten die Forscher nachweisen.
Das Team analysierte Blutproben von 520 Personen aus zwei unabhängigen Kohorten, darunter gesunde Kontrollpersonen, Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) sowie Patienten mit diagnostizierter Alzheimer-Demenz. Mithilfe einer massenspektrometrischen »Covalent Protein Profiling«-Methode wurde die strukturelle Zugänglichkeit von Lysinen in Plasmaproteinen bestimmt. Auf diese Weise lassen sich Konformationsänderungen unabhängig von der Proteinmenge erfassen. Insgesamt konnten mehr als 3600 Peptide aus 373 Proteinen quantifiziert werden.
Die Forschenden zeigten, dass sich mit Fortschreiten des Krankheitsstadiums die strukturelle Zugänglichkeit vieler Proteine verringert und gleichzeitig die interindividuelle Variabilität zunimmt. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass die Dysregulation der Proteostase ein systemisches Merkmal der Alzheimer-Pathologie ist. Besonders relevant war dabei der Einfluss des genetischen Risikofaktors APOE-ε4, der mit charakteristischen strukturellen Veränderungen in mehreren ApoE-assoziierten Proteinen korrelierte.
Auf Basis dieser strukturellen Proteomdaten entwickelten die Forschenden dann ein maschinelles Lernmodell zur Klassifikation der Krankheitsstadien. Sie definierten ein Panel aus den drei strukturell veränderten Proteinen C1QA, das A-Ketten-Polypeptid der Serumkomplement-Unterkomponente C1q, das sich mit C1r und C1s verbindet, um die erste Komponente des Serumkomplementsystems zu bilden, Clusterin (CLUS) und
Apolipoprotein B (ApoB).
Dieses kleine Panel erwies sich für die Diagnostik als besonders leistungsfähig. Das Modell erreichte eine Gesamtgenauigkeit von rund 83 Prozent bei der Unterscheidung zwischen gesunden Personen, MCI- und Alzheimer-Patienten. In binären Vergleichen lagen die AUC-Werte bei über 0,93, wobei eine exakte Trefferquote bei 1,00 liegen würde. Darüber hinaus korrelierte der daraus berechnete Risikoscore mit etablierten klinischen Parametern sowie Liquor-Biomarkern (Aβ, τ) und strukturellen Hirnveränderungen im MRT.
Die Ergebnisse legen nahe, dass Proteinkonformationen und nicht nur die Proteinmengen diagnostisch relevante Informationen über neurodegenerative Prozesse liefern können. Ein solcher Ansatz könnte künftig sowohl zur frühen Diagnostik als auch zur Verlaufsüberwachung und Patientenselektion in klinischen Studien beitragen.
