Neu entdecktes Protein schützt Mäusinnen vor Fettleibigkeit

Fettleibigkeit betrifft bekanntlich beide Geschlechter. Dennoch weiß man, dass Männer anfälliger für Fettleibigkeits-Komorbiditäten sind. So besitzen adipöse Männer ein höheres Risiko für ein metabolisches Syndrom, für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Herzinfarkte als adipöse Frauen. Das scheint unter anderem daran zu liegen, dass Männer mehr Fett in viszerale Fettdepots einlagern, wohingegen Frauen Fett bevorzugt in subkutanen Depots deponieren.

Trotz dieser geschlechtsspezifischen Unterschiede konzentrierten sich die meisten Studien bisher auf die Mechanismen der Fettleibigkeit bei Männchen, wohl auch weil die pathologischen Effekte bei männlichen Tieren ausgeprägter sind als bei Weibchen.

Jetzt zeigt ein Team um Dr. Jiang Li von der Division of Biomedical Sciences der School of Medicine an der University of California Riverside, dass das von Makrophagen sezernierte Protein RELMα vor allem weibliche Mäuse entscheidend vor einer ernährungsinduzierten Fettleibigkeit schützt. Dem Team gelang es, mit RELMα ein Protein zu identifizieren, dessen Konzentration im Serum sich zwischen männlichen und weiblichen Mäusen deutlich unterscheidet, wenn die Tiere fettreich ernährt werden. Ihre Forschungsergebnisse haben die kalifornischen Wissenschaftler im Journal »eLife« publiziert.

Die Forschenden legten den Schwerpunkt ihrer Arbeit auf die Identifizierung geschlechtsspezifischer Immuneffektoren, die die Adipositas-Pathogenese regulieren. Sie konzentrierten sich vor allem auf das für M2-Makrophagen-spezifische Gen für das Protein Resistin-Like Molecule α (RELMα).

RELMα ist ein kleines, sekretiertes, Cystein-reiches Protein, welches Makrophagen hauptsächlich als Reaktion auf Th2-Zytokine (IL-4, IL-5, IL-10, TGF-beta) synthetisieren, dessen Synthese aber auch durch Hypoxie induziert werden kann. Die Funktionen von RELMα sind vielfältig. Sie reichen von entzündlichen und immunregulatorischen bis hin zu mikrobiziden Funktionen.

Im Fettgewebe ist RELMα ein Marker für perivaskuläre Makrophagen. Sezernieren diese RELMα, wird der Glucosestoffwechsel und die Netto-Energiebilanz gefördert. Und bei einer RELMα-Überexpression verbessert sich die Cholesterin-Homöostase in hyperlipidämischen Mäusen mit einem Low-Density-Lipoprotein-Rezeptordefizit.

Um systemische und lokale Faktoren zu untersuchen, die weiblichen Tieren einen besseren Schutz vor Fettleibigkeit bieten könnten als männlichen Tieren, analysierten die Forschenden Serum und viszerales Fettgewebe-Homogenat von männlichen oder weiblichen Mäusen, die über zwölf Wochen mit einer fettreichen oder einer normalen Kontroll-Diät gefüttert wurden.

In beiden Kohorten ließen sich im Serum der weiblichen Mäuse signifikant höhere RELMα-Werte nachweisen als im Serum der männlichen Tiere. Auch im Fettgewebe wurden bei den weiblichen Tieren höhere RELMα-Konzentrationen gemessen als bei den männlichen Tieren, wenn die Tiere eine Kontroll-Diät erhielten. Wurde eine fettreiche Diät verfüttert, verringerten sich die RELMα-Werte im Fettgewebe bei beiden Geschlechtern.

In RELMα-Knockout-Mäusen (KO-Mäusen), also in Mäusen, die aufgrund einer Gen-Inaktivierung kein RELMα-Protein mehr synthetisieren können, zeigte sich, dass der RELMα-Mangel keinen Einfluss auf die Gewichtszunahme bei männlichen Tieren hatte. Jedoch führte der RELMα-Mangel bei weiblichen Tieren im Vergleich zu den Tieren, die ein intaktes RELMα-Gen besaßen, zu einer signifikant höheren Gewichtszunahme, wenn diese mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden.

Zudem korrelierten die RELMα-Konzentrationen mit der Häufigkeit von Fettmakrophagen und Eosinophilen. Das Gesamtkörpergewicht sowie das Gewicht der viszeralen und subkutanen Fettgewebe waren bei Wildtyp- und KO-Männchen unter einer fettreichen Diät ähnlich erhöht.

In der stromalen Gefäßfraktion des Fettgewebes beobachteten die Forschenden bei RELMα-defizienten Weibchen eine proinflammatorische Makrophagen-Ansammlung und einen Eosinophilen-Verlust. Diese Effekte ließen sich durch eine RELMα-Behandlung oder ein Eosinophilen-Transfer korrigieren.

Durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung in der stromalen vaskulären Fraktion des Fettgewebes ließen sich ebenfalls geschlechts- und RELMα-abhängige Veränderungen feststellen. Die Expression von Genen, die auf Veränderung der Sauerstoffsättigung reagieren und die an der Eisen-Homöostase beteiligt sind, korrelierte mit erhöhter Adipositas, während die eosinophile Chemotaxis und die Reaktion auf Amyloid-beta schützend wirkten.

»In unserer Studie identifizierten wir Immunzellen und RELMα als Ursache für geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Immunantwort auf Fettleibigkeit«, sagt Professorin Dr. Meera G. Nair, eine der Seniorautorinnen der Studie in einer Pressemitteilung der Universität. Männer, so Nair, exprimierten weniger RELMα und besäßen auch weniger Eosinophile und entzündliche Makrophagen, was offensichtlich Fettleibigkeit begünstige.

Somit zeige die Studie, dass es bei der Behandlung von Stoffwechselkrankheiten wie Fettleibigkeit ratsam und wichtig sei, Unterschiede zwischen den Geschlechtern zu beachten.

»Unsere Ergebnisse weisen auf eine ›kritische RELMα-Eosinophilen-Makrophagen-Achse‹ hin, die bei Frauen vor ernährungsbedingter Fettleibigkeit und Entzündungen schützt«, sagt Nair. Somit könnte diese Achse als Ziel für neue Therapieansätze zur Bekämpfung von Fettleibigkeit in Erwägung gezogen werden.