Muvalaplin in Phase II angekommen

Das meist Lp(a) abgekürzte Lipoprotein (a) besteht aus Apolipoprotein A und Apolipoprotein B-100. Da es atherosklerosefördernde Eigenschaften besitzt, ist Lp(a) ist ein unabhängiger und eigenständiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Der Normalwert von Lp(a) im Blutserum liegt bei bis zu 30 mg/dl. Die Höhe von Lp(a) im Blut ist erblich bedingt und lässt sich weder mit Bewegung noch mit cholesterolarmer Ernährung deutlich beeinflussen. Möglich ist eine Lipoprotein-Apherese, medikamentös lässt sich gegen zu hohe Lp(a)-Werte bislang recht wenig ausrichten.

Dies wird sich zukünftig mit großer Wahrscheinlichkeit ändern. Das Antisense-Oligonukleotid Pelacarsen ist recht weit in der klinischen Entwicklung fortgeschritten. Es bindet an die komplementäre Boten-RNA (mRNA) von Apolipoprotein A und schaltet diesen Bestandteil von Lp(a) folgendermaßen aus: Es entsteht ein Doppelstrang aus Oligonukleotid und der mRNA. Ein Enzym erkennt diesen Heteroduplex und spaltet den RNA-Anteil, sodass kein Apolipoprotein A und infolge dann auch kein Lp(a) gebildet werden kann.

Ein anderer Ansatz zur Lp(a)-Senkung ist die RNA-Interferenz. Dabei sorgen sogenannte Sirane, small interfering RNA (si­RNA), dafür, dass komplementäre mRNA selektiv abgebaut wird. Somit steht diese mRNA nicht mehr für die Proteintranslation zur Verfügung und die Menge des von ihr kodierten Proteins in der Zelle nimmt ab. Olpasiran und Zerlasiran sorgen dafür, dass die mRNA von Apolipoprotein A abgebaut wird und so wiederum am Ende keinLp (a) gebildet werden kann. Auch dieses Verfahren ist in der klinischen Testung recht weit vorangeschritten.

So weit ist es bei Muvalaplin noch nicht. Ein Team um Professor Dr. Stephen C. Nicholls von der Monash University in Melbourne hat aktuell die Ergebnisse einer Phase-I-Studie mit 114 gesunden Teilnehmenden im Fachjournal «JAMA« veröffentlicht. Die Forschenden kommen zu dem Schluss, dass Muvalaplin den Lp(a)-Spiegel wirksam und ohne schwerwiegende unerwünschte Wirkungen senken kann. Im nächsten Schritt wird das Pharmaunternehmen Eli Lilly diesen Arzneistoffkandidaten nun in Phase II prüfen. In der randomisierten und placebokontrollierten Doppelblindstudie KRAKEN soll der der Wirkstoff erstmals bei 233 Patienten mit erhöhten Lp(a)-Spiegel und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko getestet werden. Bis zu einem möglichen Markteintritt von Muvalaplin wird es also noch einige Zeit dauern.

Im Vergleich zu Pelacarsen und den Siranen, die alle zu injizieren sind, hat Muvalaplin den Vorteil, dass es oral bioverfügbar ist. Auch ein anderer Wirkmechanismus liegt vor. Lp(a) wird über eine kovalente Bindung von Apolipoprotein A an Apolipoprotein B-100 gebildet. Dieser Prozess beinhaltet jedoch eine anfängliche nicht kovalente Bindung von zwei Apolipoprotein-A-Domänen an Lysinreste von Apolipoprotein B-100. Erst danach erfolgt die Bildung einer kovalenten Disulfidbrücke. Muvalaplin wirkt, indem es die anfängliche nicht kovalente Interaktion zwischen Apolipoprotein A und Apolipoprotein B-100 hemmt und so die Bildung der Disulfidbrücke und letztlich von Lp(a) verhindert.