Möglicher Therapieansatz bei Krebs-Kachexie entdeckt

Etwa 50 bis 80 Prozent aller Krebspatienten verlieren im Laufe ihrer Erkrankung dramatisch an Muskel- und Fettmasse. Die Tumorkachexie entsteht durch ein komplexes Zusammenspiel aus systemischer Entzündung, erhöhtem Energieverbrauch, verstärktem Katabolismus und Appetitlosigkeit – und hat weitreichende Folgen. Oft ist der Herzmuskel betroffen, was die Betroffenen zusätzlich schwächt. Außerdem führt die Auszehrung häufig zu Therapieresistenz, erhöht die Toxizität gegenüber Chemotherapien und erhöht die Sterblichkeit: Kachexien sind für mindestens 20 Prozent der krebsbedingten Todesfälle verantwortlich. 

Bislang gibt es keine kausale Behandlung. Nun haben Forschende des Helmholtz-Zentrums in München, des Universitätsklinikums Heidelberg, der Technischen Universität München und des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung im Mausmodell zwei mögliche Targets entdeckt, die sich in der Leber befinden. Das Stoffwechselorgan sei ein übersehener Treiber der Kachexie, das über metabolische Veränderungen signifikant zum Gewebeabbau bei Krebs beitrage. Ihre Ergebnisse sind kürzlich im Fachjournal »Cell« erschienen.

Für ihre Studie verglich die Forschungsgruppe die Leber-Genexpression von krebskranken Mäusen mit und ohne Kachexie. Dabei fanden sie ein spezifisches Genmuster, das nur bei kachektischen Tieren auftrat und ihren Leberstoffwechsel in Richtung Abbauprozesse (Katabolismus) umprogrammierte.

Bei ihnen funktionierte insbesondere das »Zeitgeber-Gen« Nr1d1 nicht mehr, das für das Protein REV-ERBα codiert – ein Transkriptionsfaktor, der den zirkadianen Rhythmus der Leber reguliert. Folglich war die Expression von REV-ERBα stark herunterreguliert. »Nachdem wir das Gen gezielt in der Leber der betroffenen Mäuse reaktiviert hatten, hat sich der Körperabbau deutlich abgeschwächt«, sagte Erstautorin Dr. Doris Kaltenecker vom Helmholtz-Zentrum München in einer Pressemitteilung ihres Instituts.

Woran liegt das? Im Mausmodell konnten die Forschenden zeigen, dass REV-ERBα die Produktion bestimmter Hepatokine (LBP, ITIH3 und IGFBP1) unterdrückt, die an abbauenden Prozessen in Muskel- und Fettzellen beteiligt sind. Durch die verminderte Expression von REV-ERBα bei Kachexie produziert die Leber jedoch mehr dieser katabolen Botenstoffe. »Auch im Blut kachektischer Patient:innen mit verschiedenen Tumorarten war die Konzentration dieser Proteine stark erhöht«, heißt es in der Pressemitteilung.

In präklinischen Versuchen konnte gezeigt werden, dass die gezielte Hemmung des Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1 (IGFBP1) – eines der genannten katabolen Hepatokine – den Muskelabbau verlangsamte und den Gewichtsverlust reduzierte. IGFBP1 bindet normalerweise an den Insulin-like Growth Factor (IGF), der an muskelaufbauenden Prozessen beteiligt ist.