Mit Lorlatinib Resistenzen begegnen

Etwa 80 Prozent aller Lungentumoren sind dem nicht kleinzelligen Typ ­(NSCLC) zuzuordnen. Dieser wird wiederum in verschiedene Unterformen eingeteilt. Eine davon ist das ALK (Anaplastische Lymphomkinase)-positive NSCLC, das sich durch das Vorhandensein einer bestimmten genetischen Veränderung in den Tumorzellen auszeichnet. Es macht 3 bis 7 Prozent aller NSCLC-Fälle aus. Für diese Patientengruppe stehen ALK-Tyrosinkinase-Inhibitoren (ALK-TKI) zur Verfügung. Jedoch kommt es unter allen ALK-TKI im Verlauf der Therapie zur Resistenzbildung und zum Progress. Häufig ist ein solches Therapieversagen mit einer ZNS-­Progression verbunden, die bislang schwer zu behandeln ist.

Lorlatinib (Lorviqua® 25 mg/100 mg Filmtabletten, Pfizer) ist ein weiterer Kinasehemmer zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit ALK-positivem NSCLC. Er kommt als Monotherapie bei Betroffenen zum Einsatz, deren Erkrankung trotz einer der folgenden Vortherapien fortgeschritten ist: Ersttherapie mit Alectinib oder Ceritinib oder Behandlung mit Crizotinib und mindestens einem anderen ALK-TKI.

Lorlatinib hemmt wie die anderen genannten Wirkstoffe das Enzym ALK und vermindert so Wachstum und Ausbreitung des Tumors. Laut Pfizer wurde Lorviqua speziell entwickelt, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und um bei einer Vielzahl von Resistenz­mutationen zu wirken.

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg einmal täglich. Die Behandlung soll erfolgen, solange die Patienten einen klinischen Nutzen davon haben, ohne dass inakzeptable Toxizitäten auftreten. Falls der Patient eine Dosis vergessen hat, sollte sie nachgeholt werden. Nicht mehr einnehmen sollte er sie, wenn die nächste Dosis innerhalb der nächsten vier Stunden fällig wäre.

Abhängig von der individuellen ­Sicherheit und Verträglichkeit können eine Unterbrechung der Behandlung oder schrittweise eine ­Dosisreduktion erforderlich werden. Die genauen Angaben dazu finden sich in der Fachinformation.

Unter Lorlatinib kam es zu einem Anstieg der Serumwerte von Cholesterol und Triglyceriden. Die Werte sollten daher vor Beginn der Behandlung, nach zwei, vier und sechs Wochen sowie danach regelmäßig überprüft werden. Gegebenenfalls muss eine Behandlung mit lipidsenkenden Arzneimitteln eingeleitet oder deren Dosis erhöht werden. Bei betroffenen Patienten kann eine Dosisanpassung oder ein Absetzen von Lorlatinib erforderlich sein. Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz und / oder schwerer Niereninsuffizienz wird Lorlatinib nicht empfohlen.

Des Weiteren wurden Auswirkungen auf das Herz wie AV-Block und verringerte linksventrikuläre Ejektionsfrak­tion beobachtet, die eine Dosisanpassung beziehungsweise ein kardiales Monitoring erforderlich machen. Zudem traten unter dem neuen Kinasehemmer erhöhte Lipase- und Amylasewerte auf. Die Patienten sollten vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen im Folgenden hierauf kontrolliert werden. Eine weitere Beobachtung sind schwere oder lebensbedrohliche pulmonale Nebenwirkungen, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung / Pneumonitis hinweisen. Zeigen Patienten Symptome wie Dyspnoe, Husten und Fieber sollten sie unverzüglich dahingehend untersucht werden.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut ist kontraindiziert, da sie zu einer verringerten Wirkung von Lorlatinib führen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A4/5-Induktoren sowie mit CYP3A4/5-Substraten mit enger therapeutischer Breite, unter anderem Ciclosporin, Fentanyl, hormonelle Kontrazeptiva sowie Sirolimus und Tacrolimus, sollte vermieden werden.

Umgekehrt kann die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-­Inhibitoren die Plasmakonzentration von Lorlatinib erhöhen. In der Fach­information wird empfohlen, eine ­alternative Begleitmedikation mit ­einer geringeren CYP3A4/5-Hemmung in Betracht zu ziehen. Falls die Anwendung eines starken CYP3A4/5-Inhibitors erforderlich ist, wird eine Dosis­reduktion von Lorlatinib empfohlen.

Tierexperimentelle Studien haben eine embryofetale Toxizität gezeigt. Die Anwendung von Lorlatinib während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird daher nicht empfohlen. Zudem sollte der neue Arzneistoff während der Stillzeit nicht angewendet werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Lorlatinib und für eine Dauer von sieben Tagen nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Die Zulassung basiert auf den ­Ergebnissen der einarmigen, multizen­trischen Phase-I/II-Studie B7461001 mit 139 Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC, die zuvor einen oder mehrere ALK-TKI erhalten hatten. In der ersten Gruppe betrug die Gesamt-Ansprechrate 42,9 Prozent; von den Patienten, die zuvor mit mindestens zwei ALK-TKI behandelt worden waren, sprachen 39,6 Prozent an. Die intrakranielle Wirksamkeit lag in den beiden Gruppen bei 55,6 beziehungsweise 53,1 Prozent.

Sehr häufige Nebenwirkungen des neuen Wirkstoffs sind unter anderem erhöhte Cholesterol- und Trigylyceridwerte, Ödeme, periphere Neuropathie, kognitive Effekte, Fatigue und ­Gewichtszunahme.