Metformin wohl besser nicht für Väter in spe

Missbildungen bei Neugeborenen sind heutzutage zumindest in Industrienationen zum Glück relativ selten. Um auslösende Faktoren zu identifizieren, braucht es deshalb eine sehr große Datenmenge. Gute Voraussetzungen dafür bieten die skandinavischen Länder, wo jeder Einwohner eine persönliche Identifikationsnummer hat, die unter anderem bei Kontakten mit dem Gesundheitssystem stets erfasst wird. Über diese Nummer lässt sich etwa die Verordnung von bestimmten Arzneistoffen für Männer mit dem Gesundheitszustand ihrer neugeborenen Kinder korrelieren.

Genau das hat nun ein Team um Professor Dr. Maarten Wensink von der University of Southern Denmark in Odense mit verschiedenen Diabetes-Medikamenten getan. Ausschlaggebend für die Untersuchung war die Überlegung, dass zunehmend auch jüngere Männer von Typ-2-Diabetes betroffen sind, die Auswirkungen von oralen Antidiabetika oder Insulin auf die männliche Reproduktionsfähigkeit aber noch nicht gut erforscht waren. Speziell für Metformin hätten Tierversuche Hinweise auf ein antiandrogenes Potenzial ergeben, berichten Wensink und Kollegen im Fachjournal »Annals of Internal Medicine«.

Die Autoren betrachteten in ihrer prospektiven Kohortenstudie sämtliche Einlinge von Müttern ohne Diabetes oder Bluthochdruck, die in Dänemark zwischen 1997 und 2016 zur Welt gekommen waren, insgesamt 1.116.779 Babys. Von diesen Kindern hatten 3,3 Prozent mindestens eine Fehlbildung.

Bei 5298 Kindern war der Vater in den drei Monaten vor der Zeugung, also in der Zeit der Spermatogenese, mit Insulin behandelt worden. Bei diesen Kindern war die Missbildungsrate nicht erhöht. Dagegen waren Fehlbildungen bei den 1451 Kindern, deren Väter im fraglichen Zeitraum Metformin eingenommen hatten, häufiger als im Durchschnitt (5,2 Prozent). Die adjustierte Odds Ratio betrug 1,40, was einen Risikoanstieg um 40 Prozent bedeutet. Auch bei den 647 Nachkommen von Vätern, die während der Zeit der Spermienbildung Sulfonylharnstoffe eingenommen hatten, war die Fehlbildungsrate erhöht (adjustierte OR 1,34). Dieses Ergebnis war aber wegen der geringen Zahl der Sulfonylharnstoff-Anwender statistisch nicht signifikant.

Der Anstieg der Missbildungsrate bei Kindern von Vätern, die während der Spermatogenese mit Metformin behandelt wurden, betraf vor allem genitale Fehlbildungen bei Jungen. Insgesamt war zudem der Jungenanteil bei den Neugeborenen in dieser Gruppe etwas geringer (49,4 Prozent statt 51,4 Prozent), was laut den Autoren generell als Hinweis auf eine herabgesetzte männliche Zeugungsfähigkeit gelte. Sie halten daher eine tatsächlich vorhandene schädliche Wirkung von Metformin auf die Spermien für wahrscheinlich, auch wenn das mit dieser Untersuchung, weil es sich um eine Beobachtungsstudie handelt, streng genommen nicht gezeigt werden kann.

Hierfür spricht auch, dass bei Kindern von Vätern, die nicht während der Spermienbildung, dafür aber im Jahr davor (n = 1751) oder danach (n = 2484) Metformin einnahmen, kein Anstieg der Fehlbildungsrate zu verzeichnen war. Ebenso wenig war das bei nicht exponierten Geschwistern von Metformin-exponierten Kindern der Fall.

Die Gruppe um Wensink konnte bei ihrer Auswertung zwar eine Reihe potenzieller Störfaktoren berücksichtigen, darunter Alter, Ethnizität, Bildung, Einkommen und Rauchverhalten der Mutter während der Schwangerschaft. Wichtige Informationen über den Vater, etwa sein BMI oder HbA_1C-Wert, lagen aber nicht vor. Das schränkt die Aussagekraft der Studie ein, denn es ist durchaus denkbar, dass eine schlechtere Blutzuckerkontrolle oder ein höherer durchschnittlicher BMI in der Metformin-Gruppe die Erklärung für den beobachteten Unterschied ist.

Die Autoren fordern daher als Konsequenz ihrer Arbeit auch nicht, Typ-2-Diabetiker mit Kinderwunsch vorsorglich von Metformin auf Insulin umzustellen, sondern zunächst eine Replikation des Ergebnisses in weiteren Studien unter Berücksichtigung der Diabeteskontrolle. Diese Einschätzung teilen in Statements gegenüber dem »Science Media Center« auch die deutschen Experten Professor Dr. Wolfgang Rathmann vom Deutschen Diabetes-Zentrum in Düsseldorf und Professor Dr. Andreas Pfeiffer von der Berliner Charité.

»Es ist eindeutig zu früh, anhand einer einzigen Studie eine Änderung der Therapieempfehlungen auszusprechen. Sollten sich die Ergebnisse in mehreren Studien bestätigen, wäre eine Insulinbehandlung eine Alternative«, sagte Rathmann. Pfeiffer ergänzte: »Diese Assoziation belegt zwar keinen Zusammenhang, macht aber weitere Studien dringend erforderlich. Eine Berücksichtigung bei der Familienplanung wäre durchaus zu überlegen, insbesondere wenn diese Daten in anderen Registern bestätigt würden.«