Nervensache

Erkrankungen durch neurotrope Viren

von Halmut Renz, Greifswald

Virusinfektionen des Nervensystems waren das Thema der gemeinsamen Herbsttagung der Deutschen Vereinigung zur Bekämpfung von Viruserkrankungen (DVV) und der Gesellschaft für Virologie (GfV). Latenz, Progredienz und Persistenz viraler Erkrankungen - Phämomene, die auch heute nur ansatzweise geklärt sind - standen im Zentrum der Veranstaltung am Friedrich-Loeffler-Institut der Universität Greifswald.

An den ermutigenden Erfolg bei der Bekämpfung der Kinderlähmung als eine der schlimmsten Viruserkrankungen des Nervensystems erinnerte Professor Dr. Peter Wutzler, DVV, Universität Jena. Die DVV war im Jahr 1954 nach der letzten großen deutschen Polio-Epidemie gegründet worden, um den Krankheitserreger auszurotten. Nach großen Anstrengungen in Wissenschaft und Öffentlichkeitsarbeit wurde Deutschland im Frühjahr 2002 offiziell für poliofrei erklärt. Allerdings liefert die Strategie zur Ausrottung des Poliovirus kein Vorbild für die Bekämpfung anderer Virusinfektionen. Jede einzelne durch virale Erreger ausgelöste Erkrankung erfordert ein völlig eigenständiges Konzept für die Vorbeugung und die eventuell mögliche Behandlung.

Herpesviren

Das Genom der Herpesviren besteht aus Doppelstrang-DNA. Die Vermehrung der DNA und die Morphogenese des Viruspartikels laufen im Kern der Wirtszelle ab. Bisher wurden mehrere hundert Arten von Herpesviren von Mensch oder Tier isoliert. Als Erreger von Erkrankungen des menschlichen Nervensystems sind vor allem die Herpes-simplex-Viren Typ I und Typ II, das Varizella-Zoster-Virus und das Epstein-Barr-Virus bedeutsam. Alle diese Viren persistieren ein Leben lang im Wirtsorganismus und können reaktiviert werden.

Das Herpes-simplex-Virus Typ I (HSV-1) lässt sich mit einer Prävalenz von 90 Prozent in der erwachsenen Bevölkerung nachweisen. Allerdings entwickelt nur ein Teil der Virusträger eine manifeste Erkrankung. Die Erstinfektion findet meist im Säuglings- oder Kleinkindalter statt und tritt klinisch – wenn sie symptomatisch verläuft – meist als Gingivostomatitis („Mundfäule“) in Erscheinung. Selten erkranken die Kinder bei einer Erstinfektion an einer Enzephalitis mit Bewusstseinsstörungen, zentralnervösen Ausfällen. An der schweren Erkrankung sterben 20 bis 50 Prozent der Patienten. Überleben sie, tragen sie oft Dauerschäden des Zentralnervensystems davon.

Gefährliche Enzephalitis

Meist tritt die HSV-Enzephalitis jedoch bei Erwachsenen auf. Hier handelt es sich fast immer um eine reaktivierte Infektion: Nach einer Erstinfektion in der Kindheit verbleiben die Erreger über lange Jahre unbemerkt in bestimmten Zellen des Körpers (Latenz). Während der Latenz lassen sich die HS-Viren typischerweise in Ganglienzellen nachweisen (Neurotropismus).

Faktoren wie Immunsuppression, Erschöpfungszustände und Sonnenlichtexposition reaktivieren die Infektion. Meist erreichen die Herpesviren durch eine nach peripher gerichtete Ausbreitung entlang der neuronalen Axone die Haut im Versorgungsgebiet des betreffenden Nerven. Dort bewirken sie durch eine lytische Infektion das bekannte Bild der gruppiert stehenden Bläschen, meist im Bereich von Lippen und Naseneingang. Herpesviren, die diese Symptome hervorrufen, stammen aus dem Ganglion gasseri des fünften Hirnnerven. Breitet sich die reaktivierte Infektion in Richtung Zentralnervensystem aus, besteht die Gefahr einer Herpes-Enzephalitis.

Die molekularen Mechanismen, die zu einer Reaktivierung der Infektion führen, sind noch unklar. Ebenfalls unbekannt ist, warum die Mehrzahl der Infizierten mit einer harmlosen Symptomatik erkrankt, einzelne Patienten jedoch lebensbedrohliche Komplikationen entwickeln und warum Herpes-simplex-Viren ausgerechnet Nervenzellen als Zielzellen für die Latenz wählen.

Besser bekannt und medikamentös beeinflussbar sind hingegen die Hauptmechanismen der Virus-Replikation. Das Virusgenom induziert nach erfolgter Infektion der Wirtszelle in kaskadenartiger Abfolge mehrere Proteingruppen. Zunächst werden Regulationsenzyme zur Initiation der Replikation, danach Polymerasen, Thymidin-Kinasen und andere Enzyme zur DNA-Synthese und schließlich Virusstrukturproteine für den Aufbau des Kapsids von der infizierten Zelle synthetisiert. Auch in Phasen der Latenz scheint eine geringe virale Aktivität möglich zu sein.

Bei Verdacht auf eine HSV-Enzephalitis muss der Patient früh mit hoch dosiertem, parenteral appliziertem Aciclovir als potentem und selektivem Hemmstoff der virus-induzierten DNA-Polymerase behandelt werden. Der Erregernachweis ist zwar erstrebenswert, aber zeitaufwendig und sollte nicht abgewartet werden, weil sich die Prognose der Patienten drastisch verschlechtert, wenn die Therapie später als 48 Stunden nach Erkrankungsbeginn einsetzt.

Ursache der nicht seltenen so genannten idiopathischen Facialisparese (Bell´sche Parese) ist häufig ebenfalls eine HSV-Erkrankung, die hier den sechsten Hirnnerven betrifft. Durch kombinierten Einsatz von Prednison und Aciclovir verläuft die Krankheit günstiger als unter der bisher üblichen Monotherapie mit Prednison.

Herpes genitalis

Das Herpes-simplex-Virus Typ II (HSV-2) ähnelt in seinen biologischen Eigenschaften weitgehend dem Typ I. Die Erstinfektion wird als Geschlechtskrankheit erworben (Herpes genitalis). Zielzellen der Latenz sind die sensorischen lumbalen Ganglien. Bei einer Reaktivierung der Viren kommt es meist zum lokalen Rezidiv im Genitalbereich. Seltener als bei HSV-1 tritt nach Infektion mit HSV-2 eine Enzephalitis auf. Die sehr seltene aseptische Meningitis (Mollaret-Meningitis) wird hingegen überwiegend vom HSV-2 verursacht.

Beim Varizella-Zoster-Virus (VZV) zeigt sich die Gruppenverwandtschaft der Herpesviren klinisch in den Krankheitsbildern der Gürtelrose (Zoster) und einiger ZNS-Infektionen. Letztere treten bei Erwachsenen sehr selten auf, können aber prä- und perinatal oder in einem Zustand der Immunkompromittierung erworben werden.

Meist verbleibt auch das VZV nach einer Primärinfektion, die als gewöhnliche Windpockenerkrankung verläuft, latent im Wirtsorganismus. Im Gegensatz zum HSV lässt sich VZV in der Phase der Latenz aber nicht in Nervenzellen nachweisen. Wissenschaftler fanden das Genom jedoch in den so genannten Satellitenzellen, die sensorische und zentrale Ganglien umgeben.

Zur Reaktivierung der Viren, die dann das Krankheitsbild der Gürtelrose (Zoster) mit fakultativer postzosterischer Neuralgie hervorrufen, kommt es wie beim Herpes simplex durch die oben genannten Provokationsfaktoren und auch durch höheres Lebensalter, in dem die erworbene Immunität gegen VZV nachlässt. Für gesunde Personen scheint daher eine gelegentliche Erregerexposition, wie sie Eltern und Großeltern durch windpockenkranke Kinder erfahren, im Sinne eines Booster-Effektes nützlich zu sein. Die Therapie des Zoster mit möglichst frühzeitig eingesetztem oral zu gebendem Aciclovir hat sich allgemein durchgesetzt.

Varizellen gefährden Ungeborene

Erkrankt eine Schwangere im ersten oder zweiten Trimenon an Varizellen, können kindliche Missbildungen die Folge sein. Diese betreffen hauptsächlich das Zentralnervensystem in Form von Hirnrindenatrophien und Hydrocephalus, worin sich wiederum die Tendenz zur Neurotropie in der Herpesvirengruppe zeigt. Kommt es in dem kurzen Zeitraum von fünf Tagen vor bis zwei Tagen nach der Geburt zu einer Windpockeninfektion („perinatale Varizellen“), so sterben etwa 30 Prozent der Kinder an der schweren, systemisch verlaufenden Erkrankung. Für seronegative Schwangere, die den Viren exponiert waren, steht ein passiver Impfstoff zur Verfügung. Prophylaxe durch rechtzeitige aktive Impfung ist möglich und wird seronegativen Frauen mit Kinderwunsch empfohlen.

Besonders gefährdet durch eine Erkrankung an Windpocken sind immunsupprimierte Patienten und Kinder mit Leukämie in Remission, sofern keine zuvor erworbene Immunität besteht. Die sonst sehr seltenen Komplikationen einer Rückenmarks- und Kleinhirnbeteiligung (Myelitis und Cerebellitis) treten häufig und mit schwererem Verlauf ein. Als weitere Komplikation kommt in dieser Patientengruppe oft eine Varizellen-Pneumonie hinzu. Diesen Patienten empfehlen die Experten eine rechtzeitige Impfung gegen VZV.

Polyomaviren

Polyomaviren tragen ihren Namen wegen der Eigenschaft, bei verschiedenen Tierarten Tumore zu erzeugen. Als humanpathogene Erreger sind einige Vertreter der Gruppe erst mit dem Auftreten von Aids und mit der Entwicklung der Transplantationsmedizin in Erscheinung getreten. Sie können bei geschwächtem Immunsystem Erkrankungen des Nervensystems hervorrufen.

Etwa 10 Prozent aller HIV-Infizierten entwickeln im Laufe ihres Lebens das schwere neurologische Krankheitsbild der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML). Dabei kommt es zu zentralnervösen Ausfallserscheinungen mit Wesensveränderung, Sehstörungen, motorischen Ausfällen und schließlich Atemstörungen. Bei den meisten Patienten führt die PML sechs bis zwölf Monate nach Erkrankungsbeginn zum Tod.

Erreger der PML ist das JC-Virus, ein Vertreter der Polyomaviren, das die gesamte Weltbevölkerung durchseucht hat. Der Name JC-Virus leitet sich von den Initialen des ersten Patienten ab, aus dessen erkranktem Gewebe das Virus isoliert wurde.

Wahrscheinlich persistieren die JC-Viren im hämatopoetischen System, ohne Symptome zu verursachen, bis sie bei den Betroffenen unter schwerer Immunkompromittierung reaktiviert werden. Die hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) scheint auch den Verlauf der PML günstig zu beeinflussen, da sie die Immunkompetenz der HIV-Infizierten verbessert.

Masernviren

Masernviren gehören zur biologisch wenig einheitlichen Familie der Paramyxoviren, deren Genom aus einer einzelsträngigen RNA in negativer Polarität besteht. Viele akute Masern-Erkrankungen verlaufen mit Komplikationen. Neben Otitis, Pneumonie und Enteritis sind vor allem die akuten und chronischen ZNS-Beteiligungen gefürchtet. Bei 50 Prozent der Patienten finden sich Veränderungen in den Hirnstromkurven.

Die Mechanismen der Erregerinvasion in das ZNS sind weitgehend bekannt: Wirtseigene Rezeptoren, die mit Hüllproteinen der Masernviren reagieren, bedingen den Zelltropismus und steuern die Ausbreitung im Nervengewebe. Die akute Masernenzephalitis ist jedoch keine unmittelbare Folge der viralen Erreger, sondern eine durch die Infektion vermittelte Autoimmunerkrankung.

Die Inzidenz der akuten Masernenzephalitis liegt je nach Erkrankungsalter und allgemeinem Gesundheitszustand der Patienten zwischen 1:1000 bis 1:10 000. Die Letalität ist hoch, und ein großer Teil der Rekonvaleszenten behält bleibende Funktionsstörungen des Zentralnervensystems zurück. Eine spezifische Therapie gibt es nicht. Allein die aktive Impfung bietet Schutz vor der Erkrankung.

Eine mit 1:100 000 Masernerkrankungen seltene Spätkomplikation ist die subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE). Es handelt sich dabei um eine persistierende Masernvirus-Infektion des Gehirns mit einer Inkubationszeit von Jahren bis Jahrzehnten. Die SSPE verläuft immer tödlich. Dabei lassen sich Masernvirus-Bestandteile aus Glia- und Ganglienzellen der befallenen Hirnareale isolieren. Die Ursache: Bei der SSPE läuft ein unvollständiger viraler Replikationszyklus ab. Therapiestudien mit Ribavirin und α-Interferon zeigten keinen Benefit.

Es ist jedoch kein einziger Fall einer SSPE nach erfolgreicher Masern-Schutzimpfung beschrieben worden. Weil nach der früher üblichen einmaligen Impfung jedoch etwa 5 Prozent der Geimpften keinen wirksamen Impfschutz entwickeln, gilt heute die Empfehlung einer zweiten Impfung möglichst im sechsten Lebensjahr, mit der diese Lücke praktisch vollständig zu schließen ist.

Die HIV-Enzephalopathie

Auch das HI-Virus löst Erkrankungen des Zentralnervensystems aus. Schon zwei Wochen nach systemischer Primärinfektion ist der Erreger im ZNS nachweisbar. Zum Infektionsweg gibt es bisher nur Hypothesen. Über infizierte Lymphozyten, die die Bluthirnschranke passieren, könnte es ebenso wie über infizierte Endothelzellen zur Erkrankung des Hirnparenchyms kommen. Die Hauptzielzellen im Gehirn gehören der Neuroglia an (Astrozyten und Mikrogliazellen).

Auffallend ist, dass die HIV- Enzephalopathie meist sehr spät und erst lange nach der ersten Aids definierenden Erkrankung auftritt. Als Ursache dieser Verzögerung vermuten Wissenschaftler die biologischen Bedingungen, die das im HIV-Genom enthaltene so genannte rev-Gen speziell in den infizierten Astrozyten vorfindet. Als Aktivator für Splicing und Transport viraler mRNA zur Herstellung von Strukturproteinen ist dieses Gen unentbehrlich für die Virusreplikation. An Astrozyten ließ sich zeigen, dass hier im Unterschied zu anderen Zielzellen der HIV-Infektion außerhalb des Gehirns rev durch eine verminderte Transaktivierungsfunktion, eine reduzierte nukleäre Lokalisation und einen verlangsamten Import gehemmt wird.

Klinisch entspricht diesen Befunden, dass bislang die meisten Aids-Patienten schon an opportunistischen Infektionen verstorben waren, bevor sich die Symptomatik einer Enzephalopathie entwickeln konnte. Dennoch ist auch in allen asymptomatischen Fällen von einer ZNS-Infektion auszugehen, die aber wesentlich langsamer voranschreitet als die Erkrankung anderer Köperzellen, etwa der T-Lymphozyten. Das Krankheitsbild bleibt über lange Zeit unspezifisch und eher diskret. Eine psychomotorische Verlangsamung, Affektnivellierung, Konzentrationsstörungen, Gleichgewichts- und Antriebsstörungen finden sich auch bei zahlreichen anderen neurologischen Erkrankungen. HIV-assoziierte opportunistische Infektionen des ZNS kommen als Ursache ebenso infrage wie depressive Episoden, so dass die Diagnose HIV-Enzephalopathie immer eine Ausschlussdiagnose sein muss.

Durch die Verlängerung der Überlebenszeiten unter den modernen Therapiestrategien ist zu erwarten, dass das Vollbild der HIV-Enzephalopathie mit dementiellen Syndromen künftig häufiger zu beobachten sein wird. Eine gut liquorgängige Substanz wie AZT sollte deshalb von Beginn an Bestandteil einer heute als Therapiestandard geltenden Dreierkombination antiviraler Substanzen sein.

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