Alzheimer Demenz

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Leitlinie ordnet neue Antikörpertherapien ein

Mit der Aufnahme der Anti-β-Amyloid-Antikörper Lecanemab (Leqembi®) und Donanemab (Kisunla®) in die S3-Leitlinie »Demenzen – Living Guideline« vollzieht sich ein konzeptioneller Wendepunkt. Seit Jahrzehnten beschränkte sich die Pharmakotherapie der Alzheimer-Erkrankung auf symptomatische Ansätze. Mit der Aufnahme der beiden Anti-β-Amyloid-Antikörper stehen nun erstmals Wirkstoffe zur Verfügung, die in die Pathophysiologie der Erkrankung eingreifen.

Lecanemab und Donanemab sind seit 2025 in der EU auf dem Markt. Sie binden spezifisch an β-Amyloid-Protofibrillen beziehungsweise -Plaques und fördern deren Abbau durch das Immunsystem. Dabei bindet Lecanemab bevorzugt an lösliche Protofibrillenvorstufen, hingegen erkennt Donanemab Pyroglutamat-modifiziertes Amyloid.

Klinische Daten belegen eine signifikante Verlangsamung der kognitiven und funktionellen Verschlechterung. In der zentralen Phase-3-Studie Clarity AD, deren Ergebnisse im Fachjournal »New England Journal of Medicine« (NEJM) publiziert wurden, reduzierte Lecanemab die Verschlechterung auf dem Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB) nach 18 Monaten um rund 31 Prozent gegenüber Placebo. Die Amyloid-Belastung im PET sank unter Lecanemab um durchschnittlich 59,1 Centiloid. Für Donanemab zeigten Daten aus der TRAILBLAZER-ALZ-2-Studie vergleichbare Effekte.

Professor Dr. Frank Jessen, Koordinator der Leitlinie für die Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN), fasst die klinische Relevanz in einer Pressemitteilung zur Publikation der aktualisierten Leitline zusammen: Es sei erstmals möglich, die Alzheimer-Erkrankung kausal zu behandeln – also die Ursachen zu therapieren und nicht lediglich die Symptome. Studien zeigten, dass sich das Fortschreiten der Erkrankung durch die Antikörpertherapien um etwa 30 Prozent verlangsamen lasse, was einen klaren klinischen Nutzen für Patienten und Angehörige bedeute.

Mit einem starken Konsens (96 Prozent) empfiehlt die Leitlinie (Empfehlung 75, Empfehlungsgrad B) den Einsatz von Lecanemab oder Donanemab bei Patienten mit klinisch gesicherter Diagnose einer leichten kognitiven Störung (MCI) oder einer leichten Demenz bei Alzheimer-Krankheit, sofern folgende Voraussetzungen gleichzeitig erfüllt sind:

• Nachweis einer amyloiden Pathologie mittels validierter Verfahren (Liquor-Biomarker oder Positronen-Emissionstomographie [PET])
• Kein homozygoter APOE-ε4-Status (ε4/ε4): Patienten müssen APOE-ε4-Nichtträger oder heterozygote Träger sein – ein obligatorischer APOE-Gentest ist deshalb vor Therapiebeginn durchzuführen
• Einbettung in einen umfassenden medizinischen und psychosozialen Behandlungsplan
• Sorgfältige Aufklärung über alternative Handlungs- und Behandlungsmöglichkeiten

Die Empfehlung gilt ausdrücklich nicht für mittelschwere oder schwere Demenzen. Amyloid-Homozygotie für APOE-ε4 stellt wegen des deutlich erhöhten ARIA-Risikos ein absolutes Ausschlusskriterium dar.

Die Therapie darf nur eingeleitet werden von:

• Fachärzten für Neurologie oder Psychiatrie und Psychotherapie mit Erfahrung in Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Krankheit
• Einrichtungen mit zeitnahem Zugang zur Magnetresonanztomographie (MRT) für das obligatorische ARIA-Monitoring
• Interdisziplinären Teams, die in der Erkennung, Überwachung und Behandlung von Amyloid-Related Imaging Abnormalities (ARIA) sowie infusionsbedingter Reaktionen geschult sind

Beide Substanzen unterliegen einem Controlled Access Program (CAP) des Herstellers und erfordern die Ausgabe eines Patientenpasses.

Die Leitlinie hält die Kombination von Lecanemab oder Donanemab mit Acetylcholinesterasehemmern bei leichter Alzheimer-Demenz für sinnvoll, da es sich um nicht-alternative, komplementäre Wirkmechanismen handelt. Zur Therapiedauer macht die Leitlinie keine abschließende Empfehlung; sie verweist auf die jeweiligen Fachinformationen und die noch laufende Datengenerierung zu Langzeitverläufen.

In seinen frühen Nutzenbewertungen (Berichte Nr. 2139 für Lecanemab vom 27. November 2025 und Nr. 2176 für Donanemab vom 28. Januar 2026) kam das Institut für Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) jeweils zu dem Schluss, dass kein Zusatznutzen nachgewiesen sei. Der G-BA folgte bei Lecanemab dieser Einschätzungen. Für Donamemab wird die Entscheidung im April erwartet.

Die Leitlinienautoren halten die IQWiG-Bewertungsmethodik für ungeeignet, den tatsächlichen klinischen Nutzen der Antikörper abzubilden. Leitlinienkoordinator Professor Dr. Richard Dodel (DGN) erklärt den Widerspruch zwischen dem Mehrheitsvotum der 37 beteiligten Fachgesellschaften und der G-BA-Entscheidung mit zwei zentralen methodischen Problemen:

• Problem 1 – Subgruppenzerlegung reduziert Trennschärfe: Das IQWiG unterteilte die Studienpopulation in vier Subgruppen (leichte kognitive Störung mit/ohne Acetylcholinesterasehemmer; leichte Demenz mit/ohne Acetylcholinesterasehemmer) und führte statistische Vergleiche ausschließlich innerhalb dieser Gruppen durch. Dadurch wurden bei Lecanemab nur 44 Prozent der Clarity-AD-Studienpopulation in die relevante Auswertung einbezogen. Es sei eine statistische Gesetzmäßigkeit, dass durch die Verkleinerung der Stichprobengröße bestehende Gruppenunterschiede nicht mehr sicher nachgewiesen werden können.
• Problem 2 – Restriktive Responder-Definition: Das IQWiG wertete nicht den kontinuierlichen Verlauf klinischer Skalen aus, sondern berücksichtigte nur Patienten, die sich um mindestens drei CDR-SB-Punkte (entsprechend 15 Prozent der Skalenbreite) innerhalb von 18 Monaten verschlechtert haben. Diese Schwelle weiche erheblich von der EMA-Bewertungslogik ab und erfasst lediglich eine kleine Subgruppe der Studienpopulation.

Die Leitlinienautoren betonen, dass diese Herangehensweise sich in mehreren Punkten von der Methodik der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) unterscheidet, die auf Basis derselben Daten die Zulassung erteilt habe. Vor diesem Hintergrund besteht aus Sicht der Leitliniengruppe ein erheblicher Widerspruch zwischen dem regulatorischen Votum der EMA und der Nutzenbewertung des IQWiG.

Allerdings steht Deutschland mit dieser Entscheidungslage nicht allein. Auch das englische National Institute for Health and Care Excellence (NICE) hat Lecanemab und Donanemab zwar als klinisch wirksam eingestuft, jedoch die Kosteneffektivität als nicht ausreichend für eine NHS-Finanzierung bewertet. In anderen europäischen Ländern und den USA wird die Erstattungsfrage unterschiedlich gehandhabt. Die Leitlinienautoren hoffen, dass trotz der G-BA-Entscheidung ein dauerhafter Zugang auch für GKV-Patienten sichergestellt werden kann.

Die S3-Leitlinie Demenzen 2026 setzt ein klares klinisches Signal: Lecanemab und Donanemab sind bei geeigneten Patienten mit früher Alzheimer-Erkrankung eine sinnvolle Therapieoption mit nachgewiesenem Nutzen im Sinne einer Verlangsamung der Krankheitsprogression. Die Diskrepanz zwischen dieser medizinischen Einschätzung, die von 37 Fachgesellschaften mit 96 Prozent Konsens verabschiedet wurde, und der G-BA-Entscheidung, die auf einer methodisch enggeführten IQWiG-Analyse basiert, ist wissenschaftlich und gesundheitspolitisch bedeutsam.

Die Frage der GKV-Erstattung bleibt eine der drängendsten ungeklärten Baustellen in der Demenzversorgung. Die nächste Aktualisierung der Living Guideline ist für 2027 vorgesehen. Für die Praxis gilt derzeit, dass Ärzte die Antikörper bei geeigneten Patienten einsetzen können und sollen. Allerdings müssen sie die Patienten über die derzeit ungeklärte Kostenerstattungssituation transparent informieren.