Lanifibranor überzeugt in Studie

Weisen mehr als 50 Prozent der Leberzellen sichtbare Fetteinlagerungen auf, spricht man von einer Fettleber. Im ersten Stadium sind noch keine Entzündungsreaktionen damit vergesellschaftet. Kommen inflammatorische Prozesse hinzu, kann eine nicht alkoholische Fettleber (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) in eine nicht alkoholische Fettleberentzündung (nicht alkoholische Steatohepatitis, NASH) übergehen. Aus einer NASH kann sich später eine Leberfibrose und dann eine Leberzirrhose entwickeln. Auch Leberzellkrebs ist eine mögliche Folgeerkrankung. Viele Firmen forschen an der Entwicklung von Wirkstoffen, die bei NASH eingesetzt werden können.

Im »New England Journal of Medicine« hat ein Team um Dr. Sven Francque vom Universitair Ziekenhuis Antwerpen kürzlich positive Ergebnisse aus einer Phase-II-Studie mit dem Wirkstoffkandidaten Lanifibranor veröffentlicht. Laut dem Hersteller Inventiva Pharma handelt es sich dabei um den derzeit einzigen Pan-PPAR-Agonisten, der klinisch bei NASH getestet wird.

Lanifibranor ist ein Agonist an allen drei Isoformen des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR): PPARα, PPARδ und PPARγ. Das hat bei verschiedenen Gegebenheiten, die bei NASH eine Rolle spielen, Vorteile. Die Aktivierung von PPARα und PPARɣ spricht beispielsweise Schlüsselelemente der Steatose an, indem sie den Fettsäurestoffwechsel verbessert und letztendlich die Lipogenese verringert. Die Aktivierung aller drei Isoformen des Rezeptors wurde mit einer Verringerung von Entzündungen und Ballonierung von Hepatozyten in Verbindung gebracht. Die Aktivierung von PPARɣ ist mit antifibrotischen Wirkungen und einer gesteigerten Insulinsensibilisierung assoziiert und die Aktivierung von PPARα und PPARδ wiederum kann den Triglyceridspiegel senken und den HDL-Cholesterolspiegel erhöhen.

In der doppelblinden und placebokontrollierten Phase-IIb-Studie Native wurden 247 Patienten mit nicht zirrhotischer, hochaktiver NASH im Verhältnis 1:1:1 randomisiert. Sie erhielten über 24 Wochen einmal täglich 1200 mg oder 800 mg Lanifibranor oder Placebo. Der primäre Endpunkt war eine Abnahme des Krankheitsscores SAF-A, der immer zwischen 0 und 4 liegt, um mindestens zwei Punkte. Zudem durfte sich die Fibrose der Patienten nicht verschlechtert haben. Das Ergebnis: Der Prozentsatz der Patienten, die eine Abnahme des SAF-A-Scores um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung der Fibrose aufwiesen, war in der Gruppe mit der 1200-mg-Dosis Lanifibranor signifikant höher als unter Placebo (55 versus 33 Prozent). Auch in der Gruppe mit 800 mg Lanifibranor war der Prozentsatz höher (48 Prozent), erreichte jedoch keine statistische Signifikanz gegenüber Placebo. Auch bei den sekundären Endpunkten gab es Positives zu vermelden, etwa in Sachen Abheilung der NASH ohne Verschlechterung der Fibrose oder Auflösung von NASH plus Verbesserung der Fibrose um mindestens ein Stadium.

Hinsichtlich der Sicherheit gab es in dieser Studie keine beunruhigenden Signale. Durchfall, Übelkeit, periphere Ödeme, Anämie und Gewichtszunahme traten unter Lanifibranor  jedoch häufiger auf als unter Placebo. Die Studienautoren kommen zu dem Fazit, dass diese Ergebnisse die weitere Bewertung von Lanifibranor in Phase-III-Studien stützen. Bereits angelaufen ist bereits die Nativ3-Studie mit geplant 2000 NASH-Patienten.