Kombination könnte Resistenzen überwinden

Der Einsatz von T-Zellen mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR-T-Zelltherapie) hat die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) aggressiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL) revolutioniert. Allerdings zeigen bis zu zwei Drittel der mit Anti-CD19-CAR-T-Zellen behandelten B-NHL-Patienten keinen langfristigen Nutzen. Viele Gründe für dieses unzureichende Ansprechen werden diskutiert, darunter eine CD19-Downregulation oder -Mutation, die Expansion regulatorischer CAR-T-Zellen (CAR-Treg-Zellen) und eine suppressive Lymphom-Tumormikroumgebung (TME).

Mit dem Problem der TME beschäftigt sich jetzt eine Gruppe um Dr. David Stahl von der Universität zu Köln, die ihre Ergebnisse im Wissenschaftsjournal »Cancer Cell« publiziert hat. Das Autorenteam fand heraus, dass bei Patienten, die nicht dauerhaft auf eine Anti-CD-19-CAR-T-Zelltherapie ansprachen, vor der Therapie eine bestimmte Zellpopulation signifikant angereichert war. Diese sogenannten LAMM-Zellen (Lymphom-assoziierte myeloid-monozytäre Zellen) exprimierten den koloniestimulierenden Faktor-1-Rezeptor (CSF1R) sowie die Oberflächenmarker CD14 und CD68 (CSF1R⁺CD14⁺CD68⁺).

Sowohl in Patientenproben als auch in einem Mausmodell für ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom zeigte sich, dass die LAMM-Zellen über den CSF1R-PI3K/AKT/mTOR-Signalweg differenzieren. Dieser durch den Rezeptor CSF1R aktivierte Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Differenzierung, Proliferation, Funktion und beim Überleben von Zellen des myeloiden Systems, insbesondere von Monozyten und Makrophagen. Im onkologischen Kontext kann dieser Weg immunsuppressive Zellfunktionen fördern, insbesondere im TME.

Ex vivo waren humane LAMM-Zellen in der Lage, signifikant die Proliferation und Zytotoxizität von Anti-CD19 CAR-T-Zellen zu unterdrücken. Die Forschenden konnten zeigen, dass die Immunsuppression überwunden wird, wenn der CSF1R gehemmt wird. In dem Mausmodell führte die Kombination von CSF1R-Inhibition und CAR-T-Zellen zu einer drastisch verbesserten Expansion von CAR-T-Zellen in der Milz, zur Reduktion der LAMM-Zellinfiltration, zu erhöhter CD8⁺-T-Zell-Infiltration, zum Umbau des TME in eine T-Zell-reiche, follikuläre Architektur und zu einer Normalisierung des Tumor-Gefäßsystems. Letztlich führte die Hemmung des CSF1R zu einem signifikant verlängerten progressionsfreien und Gesamtüberleben bei gleichzeitig reduzierter Expression von Zytokinen, die mit einem Zytokinfreisetzungssyndrom oder einem Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndrom assoziiert sind.

Da CSF1R-Inhibitoren (zum Beispiel Pexidartinib) bereits für andere Indikationen zumindest in den USA zugelassen sind, bieten diese Daten eine rationale Grundlage für eine klinische Evaluation der Kombinationstherapie mit Anti-CD19 CAR-T-Zellen und CSF1R-Inhibition bei Patienten mit r/r B-NHL.