Inkretinmimetika bei MASH ante portas

MASH ist die häufigste Lebererkrankung mit steigender Prävalenz. Sie ist eine progressive, fibrosierende Leberentzündung, die zu einem erheblichen Organschaden und bei 5 bis 20 Prozent der chronisch Betroffenen zu einer Leberzirrhose und in weiterer Folge zum Organverlust führen kann.

Die S2k-Leitlinie sieht für die Behandlung der MASH neben der Therapie von Grunderkrankungen wie Typ-2-Diabetes insbesondere eine Gewichtsreduktion und verstärkte körperliche Aktivität vor. Ein zugelassenes spezifisches Arzneimittel für die Behandlung der MASH gibt es in Deutschland noch nicht. Anders in den USA: Dort ist mit Resmetirom (Rezdiffra®) ein hepatoselektiver Thyroidhormon-Rezeptor(THR)-β-Partialagonist für die Behandlung von Erwachsenen mit nicht zirrhotischer MASH mit mäßiger bis fortgeschrittener Leberfibrose zugelassen.

Wegen ihrer nachgewiesenen metabolischen Effekte könnten Inkretinmimetika auch eine Therapieoption für Patienten mit MASH sein. Allerdings gab es bisher nur wenige Studien, die die Wirksamkeit von reinen GLP-1-Rezeptoragonisten bei MASH untersuchten. In einer Phase-II-Studie führte die Behandlung mit Semaglutid zwar zu einer Besserung der Leberentzündung bei 40 bis 59 Prozent der Patienten, nicht jedoch zu einer signifikanten Verringerung der Leberfibrose (»New England Journal of Medicine« 2020, DOI: 10.1056/NEJMoa2028395).

Angesichts dieser Ausgangssituation lassen die Ergebnisse zweier Phase-II-Studien zur Wirkung von Tirzepatid und Survodutid bei MASH aufhorchen. Beide Inkretinmimetika wirken dual: Während Tirzepatid ein dualer Agonist am GLP-1- und GIP-Rezeptor ist, greift Survodutid als Agonist am GLP-1- und Glucagonrezeptor an.

In der Studie mit Tirzepatid wurden Erwachsene mit MASH und Fibrose im Stadium 2 oder 3 untersucht (»New England Journal of Medicine« 2024, DOI: 10.1056/NEJMoa2401943). Der Anteil derjenigen, bei denen sich nach 52 Wochen keine Verschlechterung der Fibrose zeigte (primärer Endpunkt) lag bei 44, 56 und 62 Prozent bei einer einmal wöchentlichen subkutanen Gabe von 5, 10 und 15 mg Tirzepatid (Placebo 10 Prozent). Insgesamt zeigten etwa 50 Prozent der Teilnehmer der Tirzepatid-Gruppen eine Verbesserung der Leberfibrose um mindestens eine Stufe ohne Verschlechterung der MASH (Placebo 30 Prozent). Das Sicherheitsprofil von Tirzepatid korrelierte mit den Daten aus den Adipositas- und Typ-2-Diabetes-Studien.

In die Studie mit Survodutid waren Erwachsene mit MASH und Fibrose im Stadium 1, 2 oder 3 eingeschlossen (»New England Journal of Medicine« 2024, DOI: 10.1056/NEJMoa2401755). Eine histologische Verbesserung der MASH nach 48 Wochen ohne Verschlechterung der Fibrose (primärer Endpunkt) trat bei 47, 62 und 43 Prozent der Teilnehmer ein, die mit 2,4, 4,8 oder 6,0 mg Survodutid einmal wöchentlich subkutan behandelt wurden (Placebo 14 Prozent). Eine Verbesserung der Fibrose um mindestens eine Stufe ohne Verschlechterung der MASH wurde bei 32 Prozent der Teilnehmer in der 6,0-mg-Gruppe erreicht (Placebogruppe 18 Prozent). Rund 20 Prozent der Studienteilnehmer brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab. Gründe hierfür waren gastrointestinale Ereignisse, Müdigkeit, erhöhte Pankreasenzymwerte und Tachykardie.