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Getrocknet und extrahiert oder lieber frisch gepreßt?

11.01.1999  00:00 Uhr

-PharmazieGovi-Verlag

ARTISCHOCKENPRÄPARATE

Getrocknet und extrahiert oder
lieber frisch gepreßt?

Diverse Artischockenpräparate sind auf dem deutschen Markt. Meist handelt es sich um Extrakte aus den Blättern; es werden aber auch Preßsäfte aus der frischen Blütenknospe angeboten. Der Gehalt der Leitsubstanz Caffeoylchinasäuren in den Präparaten variiert. Neben den verarbeiteten Pflanzenteilen werden hierfür auch die Extraktion, Trocknung und Lagerung verantwortlich gemacht.

Die Artischocke (Cynara scolymus) gehört zur Familie der Asteraceae und spielt als Heilpflanze eine wichtige Rolle. Medizinisch werden in erster Linie die Blätter der Pflanze eingesetzt (1), es sind aber auch Zubereitungen aus Blütenknospen im Handel.

Als Inhaltsstoffe sind bislang Vertreter aus drei Substanzklassen beschrieben:

  • Caffeoylchinasäuren wie Chlorogensäuren und Cynarin sowie ihre Ester,
  • Flavonoide wie Cynarosid (O7-Glucose) und Scolymosid (O7-Rutinose) und
  • die für Vertreter der Asteraceenfamilie typischen Sesquiterpenlactone vom Guajanolid-Typ mit a-Methylen-g-butyrolacton-Struktur, zum Beispiel Cynaropikrin.

Auf dem Arzneimittelmarkt stehen hauptsächlich wässrige Extrakte, beziehungsweise Zubereitungen hieraus zur Verfügung. In diesen Extrakten werden nur Vertreter der ersten beiden Substanzklassen aufgefunden, da die Sesquiterpenlactone durch ihre zu geringe Wasserlöslichkeit kaum mitextrahiert werden. Da diese Stoffe jedoch nicht an den Hauptwirkungen der Artischocke beteiligt sind und bei ihnen außerdem mit möglichen Nebenwirkungen gerechnet werden muß (Allergiepotential von Verbindungen mit a-Methylen-g-butyrolactonen), ist das Fehlen dieser Stoffe in den Extrakten eher positiv zu beurteilen.

Wäßrigen Extrakten aus Artischockenblättern konnten hauptsächlich choleretische Wirkungen, Leberschutzfunktionen sowie regenerationsfördernde Eigenschaften zugeordnet werden (2-12). Daneben wird als weitere bedeutende physiologische Eigenschaft eine positive Wirkung auf die Cholesterol- und Lipidwerte beschrieben (9,16). Als wirksame Substanzen in wäßrigen Extrakten aus Artischockenblätter gelten hauptsächlich die Caffeoylchinasäurederivate (Ccs).

Für die Chlorogensäure (5-Caffeoylchinasäure*) und Cynarin (1,3-Dicaffeoylchinasäure*) liegen verschiedene pharmakologische Untersuchungsergebnisse vor, die eine choleretische, antioxidative und hepatoprotektive Wirkung bestätigen (14-21). Eine Wirksamkeitsübereinstimmung der isolierten Ccs mit den von wäßrigen Trockenextrakten (23) läßt den Schluß zu, daß hauptsächlich diese Substanzen für die medizinische Wirkung verantwortlich gemacht werden können. Daneben kommt auch den Flavonoiden eine medizinische Bedeutung zu, da sie an der cholesterolsenkenden Aktivität mitbeteiligt sein sollen (23).

Eine qualitative Beurteilung von Zubereitungen aus der Artischocke sollte daher sinnvollerweise über die Analyse der Ccs und der Flavonoide vorgenommen werden.

Über die Gehalte der Ccs und der Flavonoide in der Droge Cynarae folium liegen intensive Studien von Brand und Mitarbeitern vor (12). Nach diesen Untersuchungsergebnissen ist ein Gehalt von mindestens 0,2 Prozent Ccs in der Handelsdroge zu fordern. Hieraus resultiert, (bei quantitativem Übergang der Wirkstoffe in die jeweilige Zubereitung) bei einer täglichen Anwendung von umgerechnet 6 g Droge (Forderung der Kommission E in der Monographie Cynarae folium), die Aufnahme von insgesamt 12 mg Ccs bei der jeweiligen Applikation.

Da jedoch ebenfalls "äußere" Faktoren (Trocknung, Lagerung, Extraktionsprozeß) den tatsächlichen Gehalt der Komponenten in den fertigen Extrakten beeinflussen können, muß der Wert von 0,2 Prozent Ccs in der Ausgangsdroge nicht unbedingt die geforderte tägliche Aufnahme von 12mg Ccs garantieren. Hieraus resultiert eine neuerliche Empfehlung auf einen Wert von ein Prozent Ccs als Qualitätsmerkmal für eine qualitativ hochwertige Handelsdroge (22).

Das für die choleretische Wirkung als Leitsubstanz verantwortliche Cynarin kann in frisch hergestellten wäßrigen Auszügen in der Regel nur in geringen Mengen nachgewiesen werden. Wie auch eigene Untersuchungen belegen, nimmt dagegen der Cynaringehalt unter dem Einfluß höherer Temperatur zu. So kann beispielsweise in einem cynarinarmen wässrigen Blattextrakt durch Erhitzen eine deutliche Zunahme an Cynarin erzielt werden. Dies kommt durch eine Umsetzung eines Cynarinprecursors in das Cynarin zustande. Als Cynarinprecursor wird ein 1,5-Dicaffeoylchinasäureester angesehen, der sich in das 1,3-Derivat (Cynarin) umlagern soll (24, 25).

Ccs und Flavonoide können in erster Linie per HPLC qualitativ und quantitativ bestimmt werden, da hier sowohl eine gute Trennung der Einzelkomponenten als auch eine gute Empfindlichkeit (UV-Detektion) erzielt werden kann. Unter Einsatz einer Reversed Phase und einem geeigneten Gradientenelutionsprogramm wurde eine HPLC-Analyse soweit optimiert, daß reproduzierbare Werte erhalten wurden und eine Validierung der Methode erfolgen konnte.

Als Referenzsubstanzen wurden Chlorogensäure und Cynarin über den Chemikalienfachhandel bezogen. Neochlorogensäure, Scolymosid und der Cynarinprecursor (interne Bezeichnung: Ccs4) wurden aus alkoholischen Artischockenextrakten isoliert und deren Strukturen durch spektroskopische Bestimmungen geklärt.

Mit dieser Methode sollten Handelspräparate auf ihren Gehalt an den als aktiv angesehenen Komponenten hin untersucht werden. Dabei wurden nur die Gehalte in Monopräparaten ermittelt, die Artischockenblätterextrakte unterschiedlichster Herstellungsweise enthalten. Da sich neben Extrakten aus der Blattdroge ebenfalls Frischpflanzenpreßsäfte aus Blütenknospen auf dem Markt befinden, wurde ein solcher in die Untersuchung miteinbezogen.

Artischockenblütenknospen bestehen aus den vor dem Öffnen der Blüte geernteten Blütenständen von Cynara scolymus. Der faustgroße Blütenkorb ist von einer großen Zahl breit eiförmiger, sich dachziegelig deckender Hüllblätter umgeben, deren Basis fleischig verdickt ist. Der Erntezeitraum der Artischockenblütenknospen liegt zwischen Juni und September.

Sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe (zu denen die Ccs und die Flavonoide gehören) schützen die Pflanze häufig vor Parasiten, Freßfeinden et cetera. Sie sind daher neben Wurzeln und Blättern auch in Blüten und Samen zu finden, da die letztgenannten Organe der Fortpflanzung und Arterhaltung dienen und ihnen daher ein besonderer Schutz zukommt. Insofern kann eine Zubereitung aus Blütenknospen durchaus Sinn machen, da in diesen Pflanzenteilen ebenfalls mit hohen Wirkstoffkonzentrationen zu rechnen ist.

Material und Methoden

Die quantitative Bestimmung erfolgte durch Hochdruckflüssigchromatographie.
Säule: NUCLEOSIL 120-5 C18, 25 cm;
Vorsäule: 120-5 C18,
Detektion: UV-Detektor 220 nm und 320 nm,
Fließmittel: Gradientenelution,
Fließmittel A: Isopropanol/Acetonitril/ Methanol/ 0.04 molare H3PO4 18/30/12/40;
Fließmittel B: 0.04 molare H3PO4. Gradient: von 8 Prozent A auf 48 Prozent A innerhalb 35 Minuten.

Chromatogrammauswertung: PC-Programm Gynkosoft, Firma Gynkotec, Germering, V. 5.32; Flächenberechnung nach externer Standardisierung; Referenzsubstanzen: Cynarin, Fa. Roth,Chargen-Nr.: 2659548 Chlorogensäure, Firma Roth, Chargen-Nr.: 5137639; Neochlorogensäure (3-Caffeoylchinasäure); Ccs4 (= Cynarin-Precursor); Scolymosid; Cynarosid wurden aus alkoholischen Blattextrakten isoliert: Soxhletextraktion von 500 g Handelsdroge Herba Cynarae scol. zwei Tage lang. Die Lösung wurde unter schonenden Bedingungen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Liter CCl4-Methanol (80 Prozent) verteilt. Die wäßrig-methanolische Phase wurde erneut eingedampft. Der resultierende Extrakt wurde einer präparativen Flash-RP-SC (Polygoprep 60-30 C18; Säule 100 x 2 cm; Elution: H2O-Methanol-Acetonitril 80-10-10) unterworfen. Die Kontrolle erfolgte durch HPLC. Die Reinigung der entsprechenden Fraktionen erfolgte durch präparative HPLC (SP 250/10 Nucleosil 120-7 C18) und anschließender sofortiger Lyophylisierung.

Es ergaben sich folgende Rt-Werte:
Cynarin: 15,3 Minuten,
Chlorogensäure: 11,0 Minuten,
Neochlorogensäure: 10,4 Minuten,
Ccs4: 22,9 Minuten,
Scolymosid: 21,5 Minuten,
Cynarosid: 21,9 Minuten.

Es wurden jeweils verschiedene Verdünnungen der Referenzsubstanzen hochdruckflüssigchromatographisch vermessen und hieraus die Eichreihen erstellt. Bei einer Einspritzmenge von 15 µl lagen die Erfassungsgrenzen zwischen 10 und 4 µg/ml. Die Wiederfindungsraten lagen über 90 Prozent.

Ergebnisse

Zur Analyse wurde eine jeweilige Menge (dreifache Tagesdosis) der Präparation im Soxhlet mit Methanol erschöpfend extrahiert. Nach Eindampfen der Lösung im Vakuum wurde der resultierende Rückstand in Wasser-Methanol-Gemischen gelöst und per HPLC analysiert.

Als Ergebnis wird bei der indizierten Applikation die hieraus resultierende tägliche Aufnahme an Ccs analysiert. Nach bereits beschriebener Forderung sollten dies mindestens 12 mg Ccs sein. In den verschiedenen untersuchten Präparaten wurden sowohl bezüglich der Zusammensetzung als auch bezüglich der Gehalte unterschiedliche Ergebnisse erzielt.

Die Chromatogramme eines Ccs-armen Präparates (Nr.3) und eines Ccs-reichen Präparates (Nr.8) zeigten, daß nicht nur der Gesamtgehalt der als wirksame Komponenten angesehenen Ccs (Nr.3: 0,47 mg/ml Analysenlösung, Nr.8: 5,94 mg/ml Analysenlösung) deutlich unterschiedlich ist, sondern auch die Einzelverteilung. In Nr.3 stellt der Cynaringehalt circa den zehnten Teil dar, während dies in Nr.8 ein Fünftel vom Gesamtgehalt ausmacht. Auffällig ist weiterhin, daß bei allen untersuchten Proben der Flavonoidgehalt relativ zu den Ccs nahezu gleich hoch war: jeweils etwa ein Drittel des Gesamtgehaltes der aktiven Komponenten.

Bei den Dragee- und Kapselpräparaten werden durchweg Artischockenblätter-Trockenextrakte verwendet. Hierbei liegen drei Präparate unter dem aufgestellten Leitwert von mindestens 12 mg Ccs pro Tagesdosis. Auffallend ist, daß in all diesen Fällen ein Trockenextrakt im Verhältnis 5:1 eingesetzt wurde und daß nahezu identische und geringe Ccs-Werte analysiert werden. Dies läßt den Schluß zu, daß es sich hierbei entweder bezüglich Extraktion, beziehungsweise Aufbereitung der Droge um vergleichbare Verfahren handelt, die die in der Literatur beschriebenen Hinweise zur Behandlung von Artischockenblätter zur Extraktherstellung unberücksichtgt lassen (22). Oder hier standen sehr wirkstoffarme Ausgangsdrogen zur Verfügung.

Die anderen Präparate entsprechen den Anforderungen. Herauszuheben sind die Präparate 8 und 10, die sich durch extrem hohe Ccs-Werte deutlich von den anderen unterscheiden.

Die Untersuchungsergebnisse zeigen, daß es empfehlenswert ist, die Drogen auf ihren Ccs-Gehalt hin zu untersuchen. Wie verschiedene Autoren beschreiben, muß von schwankenden Gehalten bei den Handelsdrogen ausgegangen werden, was sicherlich auch durch verschiedene Erntezeitpunkte der Frischdroge sowie unterschiedliche Trocknungsprozesse und Lagerung hervorgerufen werden kann.

Das Ergebnis der Preßsaft-Untersuchung belegt, daß diese Darreichungsform derjenigen aus der Blattdroge zumindesten gleichgestellt werden kann. Es wurde ein Wirkstoff-Gehalt gefunden, der deutlich über den meisten Blattzubereitungen liegt. Beide Darreichungsformen können daher als äquivalent angesehen werden.

Es stehen damit auf dem Markt etliche, hinsichtlich ihres Ccs-Gehaltes hochwertige, Artischockenpräparate sowohl als Blattdrogen-Trockenextrakt als auch als Blütenknospen-Frischpflanzenpreßsaft zur Verfügung, die nach dem heutigen Kenntnisstand uneingeschränkt empfohlen werden können. Dagegen konnten drei Produkte identifiziert werden, die einen geringen Gehalt an diesen Komponenten aufweisen und somit den in der Literatur geforderten Leitwert von 12 mg täglicher Aufnahme an Ccs bei normaler Applikation nicht zulassen.

Literatur:
(1) Aufbereitungsmonographie Cynarae folium, Artischockenblätter, Banz. Nr.122 vom 6. 7. 1988, sowie Banz. Nr. 164 vom 1. 9. 1990.
(2) Hammerl, H., Pichler, O., Über eine Möglichkeit der kausalen Behandlung von Erkrankungen der Gallenwege mit einem Artischockenpräparat. Wr. Med. Wschr. 107 (1957) 545-546.
(3) Hammerl, H., Pichler, O., Untersuchungen über den Einfluß eines Artischockenextraktes auf die Serumlipide in Hinblick auf die Arterioskleroseprophylaxe. Wr. Med. Wschr. 109 (1959) 853-855.
(4) Maros, T., et al., Wirkungen der Cynara-scolymus-Extrakte auf die Regeneration der Rattenleber. 1. Mitteilung. Arzneim. Forsch. 16, 127-129.
(5) Struppler, A., Rössler, H., Über die choleretische Wirkung des Artischockenextraktes. Med. Mschr. 11 (1978) 221-223.
(6) Kirchhoff, R., et al., Steigerung der Cholerese durch Artischockenextrakt - Ergebnisse einer placebokontrollierten Doppelblindstudie. Aerztl. Forsch. 40 (1993) 1-12.
(7) Schilcher, H.: Pharmazeutische Aspekte pflanzlicher Gallentherapeutika. Z. Phytother. 16 (1995) 211-222.
(8) Samochowiec, L., The effects of artichokes (Cynara scolymus L.) and cardoons (Cynara cardunculus L.) on developed atherosclerotic changes in white rats. Fol. Biol. 10 (1962) 75-82.
(9) Gebhard, R., Artischockenextrakt: In-vitro-Nachweis einer Hemmwirkung auf die Cholesterinbiosynthese. Med. Welt 46 (1995) 348-350.
(10) Gebhardt, R., Neue experimentelle Erkenntnisse zur Wirkung von Artischockenblätterextrakt. Z. Allgemeinmed. 72 (Suppl. 2) (1990) 20-23.
(11) Gebhardt, R., Hepatoprotektion durch Extrakt aus Artischocken. Pharm. Ztg. 140 (1995) 3858-3860.
(12) Brand, N., Weschta, H., Die analytische Bewertung der Artischocke und ihrer Präparate. Z. Phytother. 12 (1991) 15-21.
(13) Brand, N., Cynara scolymus L. – Die Artischocke. Z. Phytother. 11 (1990) 169-175.
(14) Czok, G., Lang, K., Chlorogensäure, Wirkungen am Magen-Darmkanal. Arzneim.-Forsch. 11 (1961) 545-549.
(15) Czok, G., Schulze, P.-J., Die Wirkung von Chlorogensäure, Kaffeesäure und Chinasäure nach i. v. Applikation auf den Gallenfluß der Ratte. Z. Ernährungswiss. 12 (1973) 224-236.
(16) Fröhlich, E., Ziegler, W., Über die lipidsenkende Wirkung von Cynarin. Susidia Med. 25 (1973) 5-12.
(17) Wojcicki, J., Effect of 1,5-dicaffeoylquinic acid on ethanol-induced hypertriglyceridemia. Arzneim.-Forsch. 26 (1976) 2047-2048.
(18) Adzet, T., Camarasa, J., Laguna, J.C., Hepatoprotectiv activity of polyphenolic compounds from Cynara scolymus against CCl4 toxicity in isolated rat hepatocytes. J. Nat. Prod. 50 (1987) 612-617.
(19) Cima, G., Bonora, R., Effeti terapeutici dell´acido 1,5-dicaffeil-chinico (Cinarina) per via orale, rettale, endovenosa ed endoduodenale. Minerva Med. 50 (1959) 1-4.
(20) Montini, M., et al., Kontrollierte Anwendung von Cynarin in der Behandlung hyperlipämischer Syndrome. Arzneim. Forsch. 25 (1975) 1311-1314.
(21) Adam, G., Kluthe, R., Cholesterinsenkender Effekt von Cynarin. Therapiewoche 29 (1979) 5637-5640.
(22) Brand, N., Der Extrakt in Artischockenpräparaten – Pharmazeutische Aspekte eines pflanzlichen Wirkstoffes. Dtsch. Apoth. Ztg. 137 (1997) 3564-3578.
(23) Wegener, T., Schmidt, M., Artischockenblätterextrakt – Lipidsenker auf pflanzlicher Basis. Ärztezeitschrift Naturheilverf. 36 (1995) 378-389.
(24) Iglesias, J., et al., Influence de la méthode d´extraction sur la teneur en polyphénols des extraits de Cynara scolymus L. Plant. Med. Phytother. 19 (1985) 202-210.
(25) Slanina, J., Taborska, E., Musil, P., Determination of cynarine in the decoctions of the artichoke (Cynara cardunculus L.) by the HPLC method. Cesko-Slov. Farm. 42 (1993) 275-278.

Anschrift des Verfassers:
Dr. Helmut Wiedenfeld,
Pharmazeutisches Institut
An der Immenburg 4,
53121 Bonn

Untersuchte Präparate

Präparat 1: Hewechol Artischockendragees (Chargen-B.: 960551); ein Dragée enthält 290 mg Artischockenblätter-Trockenextrakt (4,5:1); Tagesdosis 6 Dragées

Präparat 2: Cynacur Dragees (Chargen-B.: 61RE01); ein Dragée enthält 300 mg wäßrigen Artischockenblätterextrakt (5,8-7,5:1); Tagesdosis 3 bis 4 Dragées (Analyse: 4 Dragées)

Präparat 3: Hepar-POS Kapseln (Chargen-B.: 004036); eine Kapsel enthält 400 mg wäßrigen Trockenextrakt (3,8-5,5:1); Tagesdosis 3 Kapseln

Präparat 4: Hepar SL forte Kapseln (Chargen-B.: 622091); eine Kapsel enthält 320 mg Artischockenblätter-Trockenextrakt (3,8–5,5:1); Tagesdosis 3 bis 6 Kapseln (Analyse: 6 Kapseln)

Präparat 5: Divinal Galle Kapseln; eine Kapsel enthält 200 mg Artischockenblätter-Trockenextrakt (4,5-5,5:1, standardisiert auf mindestens ein Prozent Caffeoylchinasäure, berechnet als Cynarin); Tagesdosis 6 Kapseln

Präparat 6: Hekbilin Kapseln (Chargen-B.: 607020); eine Kapsel enthält 400 mg extrahierten Trockenextrakt aus Artischockenblättern (Drogen-Extrakt-Verhältnis 3,8:1, mindestens ein Prozent Caffeoylchinasäure, berechnet als Chlorogensäure); Tagesdosis 4 Kapseln

Präparat 7: Hepagallin N Dragees (Chargen-B.: 961219); ein Dragée enthält 220 mg Artischockenblätter-Trockenextrakt (3,8-5,5:1); Tagesdosis 6 Dragées

Präparat 8: Maquil 200 Kapseln (Chargen-B.: 049501); eine Kapsel enthält 200 mg Artischockenblätter-Trockenextrakt (standardisiert auf mindestens ein Prozent Caffeoylchinasäurederivate, berechnet als Cynarin); Tagesdosis 6 Kapseln

Präparat 9: Carminagal N Dragees (Chargen-B.: 10841596); ein Dragée enthält 142-178 mg wäßrigen Trockenextrakt (28-35:1) aus frischen Artischockenblättern, entsprechend 5 g frischen Artischockenblättern; Tagesdosis 6 Dragées

Präparat 10: Florabio naturreiner Heilpflanzensaft Artischocke (Chargen-B.: VH45); Preßsaft aus frischen Blättern und Blütenknospe der Artischocke (1 kg frische Artischockenblüten-Knospen (entsprechen 200 g Droge) liefern 750 ml Preßsaft); Tagesdosis 20 bis 30 ml Frischpflanzenpreßsaft ( entsprechen 8 g Trockendroge) Top

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