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Hugos Ende versetzt Bayer in Gen-Rausch

27.03.2000
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Hugos Ende versetzt Bayer in Gen-Rausch

Daniel Rücker, Mayschoß

Das Human Genome Project (Hugo) steht kurz vor der Vollendung. Noch in diesem Jahr soll eine Grobkartierung des menschlichen Genoms abgeschlossen werden. Über Koooperationen mit Biotechfirmen will Bayer von den Resultaten der Genomforschung profitieren. Das Unternehmen hat so eine Technologie-Plattform geschaffen, die bis 2004 zwanzig Entwicklungskandidaten für neue Arzneistoffe hervorbringen soll.

Der bevorstehende Abschluss von Hugo eröffne neue Ansatzpunkte für die Arzneistoffforschung, sagte Professor Dr. Wolfgang Hartwig, Leiter der Bayer-Pharmaforschung, auf einer Veranstaltung des Unternehmens in Mayschoß. Bislang musste die Wissenschaft mit 400 bekannten molokularen Zielstrukturen für Arzneimittel auskommen. Durch die Entschlüsselung des menschlichen Genoms wird diese Zahl auf 5000 bis 10 000 ansteigen. "Diesen Schatz gilt es zu heben," so Hartwig.

Weltweit wollen Forscher an Universitäten und in Entwicklungslabors der Unternehmen nun die Früchte der Genetiker nutzen. Hartwig: "Die gesamte Pharmaforschung befindet sich im Gen-Rausch." Dabei greifen die Wissenschaftler auf neue Technologien wie Genomics, High-Throughput-Screening (HTS) oder Kombinatorische Chemie zurück. Mit diesen Methoden können wesentlich mehr Arzneistoffkandidaten in viel kürzerer Zeit entwickelt werden als mit herkömmlichen Techniken.

Um bei der Jagd nach neuen Arzneistoffen eine Spitzenposition einzunehmen, hat Bayer in den vergangenen Jahren mit verschiedenen Technologie-Unternehmen wie Millennium, CyBio oder Morphosys Kooperationen abgeschlossen. Analysten sehen das Unternehmen dabei auf einem guten Weg. So bescheinigt Lehmann und Brothers den Leverkusenern, dass die "Technolgieplattform weltweit eine der besten ist".

Die Suche nach krankheitsrelevanten Genen beginnt mit der Sequenzierung. Danach überprüfen Forscher mit Hilfe von Computerprogrammen, ob die sequenzierten DNA-Abschnitte als potenzielle Targets taugen. Dazu vergleichen sie die Erbgutfragmente mit Strukturelementen anderer krankheitsrelavanter Gene. Die Gene, die den Computercheck überstehen, werden an die Expressionsanalyse weitergeleitet. Hier ermitteln die Wissenschaftler, in welchen Geweben das Gen exprimiert wird und ob die Expression in krankem Gewebe verändert ist.

Gemeinsam mit dem US-Biotechunternehmen Millenium will Bayer in den nächsten vier Jahren 225 krankheitsrelevante Gene aufspüren. Sie enthalten die Erbinformation für Rezeptoren, Enzyme, Hormone oder Peptide, die an intrazellulärer Signalverarbeitung beteiligt sind. Deren Fehlfunktion löst eine Krankheit aus. Mit Hilfe dieser als Genomics bezeichneten Forschungsrichtung sollen schließlich 30 Substanzen entwickelt werden, die als Kandidaten für Arzneistoffe taugen.

Wenn ein Gen gefunden ist, das eine Krankheit auslöst oder zumindest daran beteiligt ist, beginnt die Suche nach geeigneten Verbindungen, mit denen Fehlfunktion des Gens behoben werden kann. Auf diesem Gebiet kooperiert Bayer mit CyBio und Greiner. Ein von den Biotechunternehmen entwickeltes Ultra-High-Throughput-System kann pro Tag 200 000 Substanzen analysieren und deren Wirksamkeit an einem Target untersuchen.

Ermöglicht wird die hohe Rate durch eine Miniaturisierung der Testsysteme. Lediglich 5µl fasst ein Reaktionsraum, in dem die Wirkung einer Testssubstanz auf die Zielstruktur untersucht wird. Auf einer Platte können 1536 Substanzen parallel untersucht werden. Jedes Testloch enthält menschliche Zellen oder Membranen, in denen die Zielstruktur vorkommt.

Die Trefferquote ist dabei allerdings relativ bescheiden. Um eine Wirksubstanz zu erhalten, müssen durchschnittlich eine Million Substanzen getestet werden, berichtet Martin Bechem, Molekularbiologe bei Bayer. Trotzdem erspare die Methode enorm viel Zeit im Vergleich zu althergebrachten Screenings. Noch vor wenigen Jahren konnten High-Throughput-Maschinen nur 1000 bis 100 000 Substanzen am Tag testen. Vor Entwicklung der Technik lag die Zahl bei 100.

Den nächsten Schritt auf dem Weg zum Arzneimittel macht die Kombinatorische Chemie. Denn: "Ein Treffer aus dem High-Throughput-Screening ist noch lange kein Arzneistoffkandidat," sagt der Chemiker Dr. Klaus Frobel. Durch eine systematische Veränderung der potenziellen Wirksubstanz sollen deren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften verbessert werden. Der Kombinatorischen Chemie liegt ein immer gleicher Algorithmus zu Grunde. Frobel: "Wir planen eine Synthesestragie, bei der die Zahl der Schritte additiv und die Zahl der erzielten Substanzen im Produkt eingeht."

Das Prinzip: Moleküle der Ausgangssubstanz reagieren beispielsweise mit drei verschiedenen kleineren Molekülen. Es entstehen daraus drei verschiedene Produkte. Diese reagieren im nächsten Syntheseschritt mit drei weiteren Molekülen, wodurch die Zahl der Produkte auf neun steigt. Im dritten Schritt sind es bereits 27 Produkte, bei neun eingesetzten Reaktionspartnern. Das Prinzip liefert eine hohe Zahl von Variationen der Ausgangssubstanz, die dann in biologischen Testssystemen auf ihre pharmakologischen Eigenschaften untersucht werden.

Die Kombinatorische Chemie bietet entscheidende Vorteile im Wettbewerb, als erster mit einer neuen Substanz auf den Markt zu kommen: Die Methode liefert einen großen Fundus an Testssubstanzen. Diese breite Basis erhöht die Qualität der späteren Entwicklungskandidaten. Außerdem bedeutet die schnellere Synthese einen deutlichen Zeitgewinn.

Hohe Forschungskosten

Als weitere Kooperationspartner konnte Bayer das Bioinformatik-Unternehmen Lion, Heidelberg, Incyte, Kalifornien (Gendatenbanken und Klone) sowie Affymetrix (Genchips zum Screening) gewinnen. In diesem Jahr soll zu Gunsten des Ausbaus der Kooperation das Budget für Primärforschung um 40 Prozent im Vergleich zu 1999 steigen.

Nach Angaben von Bayer tragen die Kooperationen bereits Früchte. Die Geschäftseinheit Biologische Produkte machte im vergangenen Jahr einen Umsatz von mehr als 1,6 Milliarden DM. Damit liege das Unternehmen im Bereich Proteintherapeutika weltweit auf Platz 7. In der Forschungspipeline befinden sich fünf weitere Biotech-Produkte. Professor Dr. Wolf-Dieter Busse, Bayer (Berkeley), kündigt an, jedes Jahr kämen zwei weitere Proteine hinzu. Dadurch werde Bayer bis 2005 auf Platz 5 der Biotechnikunternehmen klettern. Busse: "Wir haben eine internationale Forschungsstruktur geschaffen, die ihresgleichen sucht. Damit sind wir im Vergleich zu den anderen Top-Biotechnologiefirmen mehr als konkurrenzfähig." 

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