Phytoestrogene in der Prävention |
 | 01.11.2004 00:00 Uhr |
Phytoestrogene wie Isoflavone und Lignane sind Pflanzeninhaltsstoffe, die beim Menschen gewebsspezifisch estrogene oder antiestrogene Wirkungen auslösen. Studien zeigen, dass Stoffe wie Genistein, Daidzein und Equol vielfältige günstige Effekte in der Prävention schwerer Erkrankungen zeigen. Was ist bei der Anwendung am Menschen gesichert?
Es ist heute gut dokumentiert, dass eine Änderung der Lebensführung in der Postmenopause bei vielen Frauen zu einer leichten bis ausreichenden Verbesserung vieler Beschwerden führen kann (1). Dazu gehören Gewichtsreduktion (2, 3), aktiver und bewegungsreicher Lebensstil (4, 5), bilanzierte und vitaminreiche Ernährung, moderater Alkoholkonsum und Einstellung des Rauchens (6). Trotz der heutigen Möglichkeit durch ein ganzjähriges Angebot nahezu aller Nahrungsmittel sind zwei Forderungen der westlichen Lebensführung schwer zu erfüllen. Zum einen soll eine vitaminreiche Ernährung auf etwa 1700 bis 1800 Kalorien pro Tag bei der Frau in der Postmenopause reduziert werden, um dem Übergewicht vorzubeugen, zum anderen sollen alle wichtigen Nährstoffe wie Ballaststoffe, Mineralstoffe und Mikronährstoffe ausreichend zugeführt werden. Zudem hat sich gezeigt, dass viele Frauen mit einer Veränderung ihres Lebensstils nicht alle Probleme der Postmenopause bewältigen können.
Teilnehmer des Konsensustreffens
Das Konsensuspapier Phytoestrogene wurde bei einem Treffen der Österreichischen Menopause und Andropause Gesellschaft und der Österreichischen Gesellschaft für Sterilität, Fertilität und Endokrinologie am 17. April 2004 in Wien erarbeitet. Daran nahmen zahlreiche Experten teil: Uwe D. Rohr, J. C. Huber, S. Leodolter und F. Fischl von der Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Sterilitätsbehandlung, Medizinische Universität Wien, AKH Wien; H. S. Cross von der Abteilung für Pathophysiologie, Medizinische Universität Wien; G. Tscherne, Präsident der Österreichischen Gesellschaft für Sterilität, Fertilität und Endokrinologie, Universitätsfrauenklinik Graz; S. Leodolter, Präsident der Österreichischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (ÖGGG); Jürgen Reimann, German Council for Nutrition, München; Dolores Foth, Universitätsfrauenklinik Köln; B. Kleine-Gunk, Euromed Klinik, Fürth; G. Freude, Krankenhaus Lainz, Wien; K. H. Schmidt, Experimentelle Medizin, Eberhard-Karls-Universität, Tübingen; A. Jungbauer, Abteilung für Biotechnologie, BOKU, Wien; F. Reuss, Öffentlicher Sachverständiger für Diätetische Lebensmittel, Nürnberg; L. Krenn, Institut für Pharmakognosie, Pharmazeutisches Institut der Universität Wien; W. Clementi, Österreichische Menopause Gesellschaft; M. Metka, Präsident der Österreichischen Menopause und Andropause Gesellschaft, Medizinische Universität Wien.
Die klassische Hormonersatztherapie (HRT) ist heute immer noch die Therapie der Wahl bei starken vaskulären Symptomen der Menopause. In großen Studien zeigte sich auch, dass eine HRT signifikant vor Osteoporose und Kolonkarzinom (7 bis 13) schützt; jedoch stieg das Risiko für Brustkrebs leicht an. Da man den Nutzen immer gegen das Risiko individuell abwägen muss, stellt sich die Frage, ob man andere Möglichkeiten bei leichteren postmenopausalen Beschwerden zur Verfügung hat.
In der heutigen Zeit suchen viele Frauen eine Alternative in der Einnahme von Pflanzenprodukten zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen und Symptomen, die mit der Menopause verbunden sind (14, 15). Hierfür werden angereicherte Pflanzenprodukte als Nahrungsergänzungsmittel, diätetische Lebensmittel oder Arzneimittel in der Laien- und Fachpresse empfohlen, besonders dann, wenn sie eine lange Tradition in der Volks- oder Klostermedizin haben. Besonders Frauen mit leichten und mittleren vasoaktiven und seelischen Beschwerden profitieren von einer prophylaktischen Einnahme von Phytoestrogenen. Darüber hinaus hat sich in letzter Zeit gezeigt, dass Phytoestrogene möglicherweise sogar Krebs reduzierende Eigenschaften haben.
Ziel des Expertentreffens
Die österreichischen Fachgesellschaften für Menopause und Andropause sowie die Gesellschaft für Sterilität, Fertilität, und Endokrinologie haben daher ein Expertentreffen veranstaltet. Ziel war es, ein wissenschaftlich valides und aktuelles Bild von Nutzen und Sicherheit einer ergänzenden Ernährung mit Isoflavonen von Soja und Rotklee herauszuarbeiten. Man beschränkte sich auf die beiden Pflanzen, weil hier die meisten klinischen und präklinischen Studien vorliegen.
Der Verzehr von Sojaprodukten in der ostasiatischen Bevölkerung von der Adoleszenz bis zum Lebensende kann sehr wahrscheinlich mit einer Reduktion des Risikos für Brust- und Prostatakrebs, Osteoporose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht werden. Daher war eine wichtige Frage des Gremiums, ob Europäer mit ihrer völlig anderen Ernährung und Lebensweise von einer Isoflavon-reichen Kost profitieren können. Für die Bewertung sollen Kriterien der Evidence based Medicine Beachtung finden, die nur Humanstudien zulässt und Tier- und Zellkulturstudien ausschließt.
Drei Klassen Phytoestrogene
Phytoestrogene sind eine Gruppe von aktiven Pflanzenstoffen, die eine ähnliche rezeptorrelevante Raumstruktur wie Estradiol haben, sodass sie an verschiedene Estrogenrezeptoren binden können. Sie lösen gewebsspezifisch estrogene und antiestrogene Effekte aus. Die drei Hauptklassen sind: Isoflavone, Lignane und Cumestane.
In den 40er-Jahren war bekannt geworden, dass estrogene Stoffe in Pflanzen vorkommen (16). 1954 waren nur 57 Pflanzen mit estrogener Wirkung bekannt (17), 1975 bereits 300 (18). In der Umwelt kommen viele Estrogene als Kontaminanten vor (Xeno-Estrogene). Sie stammen aus Stoffen der Arzneimittelindustrie, des Pflanzenschutzes und der Chemie. Die meisten Xeno-Estrogene haben eine Präferenz für den Estrogenrezeptor α (ER-α). Die Phytoestrogene haben eine erhöhte Affinität zum Estrogenrezeptor b (ER-b).
Lignane kommen in vielen Pflanzen vor und bilden eine Vorstufe des Lignins, das für die Synthese der Zellwand gebraucht wird. Lignane kommen unter anderem in Leinsamen, Brokkoli und Vollkornbrot vor, wobei die Resorption aus Leinsamenschrot eher gering ist. Die beiden Hauptmetaboliten der Lignane sind Enterolakton und Enterodiol, die aus den Lignanen Matairesinol and Secoisolariciresinol gebildet werden.
Isoflavone sind eine in einzelnen Pflanzenfamilien weit verbreitete Stoffgruppe, die fast ausnahmslos in Blüten, Blättern und Früchten, also in oberirdischen Pflanzenteilen vorkomment (19). Hauptbioaktive Isoflavone sind Genistein und Daidzein, die aus den Vorstufen Biochanin A und Formononetin gebildet werden, die aus den methylierten Vorstufen gebildet werden. Equol, ein Metabolit von Daidzein, wird bei 30 bis 50 Prozent der Bevölkerung in der Darmflora gebildet. In Ländern mit hohem Gemüsekonsum (Asien, Mittelmeerraum) oder bei Vegetariern können deutlich mehr Menschen Daidzein in Equol umwandeln. Viele können diesen Metaboliten aber überhaupt nicht bilden. Equol ist ein Phytoestrogen, das starke biologische Effekte hervorrufen kann. Das chirale Molekül liegt als Razemat vor. S-Equol hat hohe Bindungsaffinität für ER-b, vergleichbar dem Genistein. R-Equol bindet schwächer mit Präferenz für ER-α. Beide Isomere haben höhere Affinität für beide ER als der Ausgangsstoff Daidzein.
Da durch eine Antibiotikabehandlung die Darmflora nachhaltig gestört sein kann, kann auch die Resorption von Isoflavonen über Jahre vermindert sein. Isoflavone wie Genistein und Equol hemmen die hepatische Estrogen-Sulfotransferase (25). Genistein ist zudem ein Tyrosinkinase-Inhibitor (26). Alle Isoflavone sind 5α-Reduktase-Inhibitoren und greifen in den Testosteron-Metabolismus ein (27).
Soja und Rotklee als Quellen
Soja, Glycine hispida max., aus der Familie der Leguminosen hat mit 35 bis 40 Prozent einen hohen Eiweißgehalt. Soja-Eiweiß enthält alle essenziellen Aminosäuren. Andere Inhaltsstoffe sind die Isoflavone (19), die an Zuckermoleküle gebunden sind. Genistein ist die Hauptkomponente, gefolgt von Daidzein und Glycitein (im Verhältnis von etwa 2:1:0,1). Biochanin A und Formononetin sind in Spuren enthalten. Bedeutsam sind nur Genistein und Daidzein.
Rotklee, Trifolium pratense, beinhaltet hauptsächlich die vier Isoflavone Daidzein, Genistein, Formononetin und Biochanin A (im Verhältnis von etwa 0,05:0,1:1:1), die durch alkoholische Extraktion der Pflanze angereichert werden. Handelspräparate sind auf einen Standardgehalt von 40 bis 100 mg Isoflavonen pro Tagesempfehlung eingestellt (24). Rotklee beinhaltet hauptsächlich Vorstufen von Genistein und Daidzein. Letztgenannte kommen in Rotklee nur in geringen Mengen vor.
Klinische Bewertung
Die klinische Bewertung erfolgt nach Evidenz-basierten Kriterien (28, 29). Das heißt, es werden fünf Evidenzebenen akzeptiert (I bis V). Das höchste Level (I) fasst in einer Metaanalyse fallkontrollierte Studien zusammen. Level V spiegelt Meinungen von Experten wider, die auf einzelnen klinischen Fällen basieren (29). Level I und II haben hohe Relevanz, Level III bis V niedrige Relevanz (Tabelle 1).
Tabelle 1: Evidence based medicine-Kriterien für Isoflavon-Studien
Indikation EvidenzlevelKommentareReferenz kognitive Fähigkeiten bei Frauen (Alter 50 bis 60 Jahre) I Verbesserung kognitiver Fähigkeiten in Peri- und früher Menopause, Dosis etwa 80 mg 130-132 Prostatakrebs-Schutz bei Daidzein-Metabolisierern (Equol-Bildner) I Studien in Japan, Korea, USA 21, 111, 112, 116 kardiovaskulärer Schutz I FDA-Empfehlung, neue Studien belegen protektive Wirkung 74, 75 Verbesserung von Lipidparametern I Cholesterolreduktion bei jüngeren Frauen 75-79 Osteoporose-Schutz I Keine Frakturdaten; 19 fallkontrollierte Studien: 85% Resorptionsmarker positiv; Dosis: 50 bis 100 mg; Empfehlung: Prophylaxe frühzeitig beginnen (Alter 35 bis 60 Jahre) 33-49 Schutz vor Brustkrebs I 10 von 16 Studien positiv (positive Studie des Deutschen Krebsforschungszentrums Heidelberg; 54) 55-57 Unterdrückung menopausaler Symptome III 6 von 16 Studien positiv: in der Perimenopause beginnen; Dosis etwa 50 bis 100 mg Diabetes (Verbesserung der Insulinresistenz) III Langzeitstudien fehlen 77-80 Schutz vor Hautkrebs und Photoalterung V In Volksmedizin Europas und Nordamerikas 83
Isoflavone und Brustkrebsrisiko
Verschiedene Krebsarten sind in den westlichen Industrieländern führende Mortalitätsursachen. Chemoprävention hätte also eine hohe sozioökonomische Bedeutung. Länder des Fernen Ostens haben geringere Krebsraten, die eventuell durch Genuss von Soja und anderen Phytoestrogenen verursacht sein könnten (51, 52).
Die Einnahme von Phytoestrogenen, zum Beispiel zur Osteoporoseprophylaxe, hat die Befürchtung ausgelöst, dass dies die Entstehung von Brustkrebs unterstützen könnte. Neuere Studien zeigen jedoch, dass die mammographische Brustdichte bei postmenopausalen Frauen bei Isoflavon-Gabe von 40 mg nicht erhöht wird (66, 67).
Das Brustkrebsrisiko wird auf zwei Arten gemessen, einmal in Studien, die den Anteil von Phytoestrogenen an der Ernährung erfassen (diätetische Studien) und solche, die Phytoestrogene im Urin bestimmen. Diese Daten werden dann mit Brustkrebs-Inzidenzen korreliert. Diätetische Studien werden von Experten als relevanter bezeichnet, da hier die Einnahme über längere Zeit gemessen wird, während Urinmessungen als Momentaufnahmen großen Schwankungen unterworfen sind (68). Eine Studie, in der die individuelle diätetische Aufnahme von Phytoestrogenen bei 15.000 Frauen in Holland untersucht wurde, zeigte eine 30-prozentige Reduktion des Brustkrebsrisikos durch Lignane (70), die jedoch nicht signifikant war. Es wurde darauf hingewiesen, dass die Isoflavon-Einnahme von Europäern nur etwa 1 mg/Tag beträgt, während asiatische Frauen etwa 50 bis 80 mg Isoflavone pro Tag konsumieren.
Nach heutigem Kenntnisstand gibt es keine proliferationsfördernde Wirkung der Isoflavone auf das Brustgewebe beim Menschen (Tabelle 2). Eine Wachstumsstimulation estrogenabhängiger MCF-Brustkrebszelllinien im estrogenfreien Mausmodell, die von einzelnen Arbeitsgruppen beschrieben wurde, ist eher ein Beweis für die SERM-artige Wirkung von Phytoestrogenen als ein Hinweis auf potenziell Krebs fördernde Aktivität im humanen Organismus (69).
Tabelle 2: Epidemiologische Studien, die den Zusammenhang zwischen Isoflavone und Brustkrebs untersuchen
Erstautor, Jahr (Referenz) Population Anzahl Krebsfälle, Kontrollen Expositionskategorie Menopausaler StatusRelatives Risiko*) Ergebnisse waren statistisch signifikant nicht unterschiedlich für Prä- oder Postmenopause
**) Artikel in chinesisch
In epidemiologischen Studien im asiatischen Raum konnte ein Schutz vor Brustkrebs durch Isoflavone gezeigt werden (52). In einer großen diätetischen Studie des Japanischen Nationalen Krebs-Instituts wurde für Isoflavone eine Reduktion des Krebsrisikos von 10 bis 30 Prozent nachgewiesen (53). In zehn von insgesamt 16 prospektiven Studien nahm das Brustkrebsrisiko ab (55-57), wobei alle Rassen negative und positive Assoziationen zeigten (58, 59) (Tabelle 2). In einer neuen Studie an Frauen in Süddeutschland (Freiburg) konnte eine signifikante Reduktion des Krebsrisikos für die nahrungsbedingte Aufnahme von Lignanen und Isoflavonen festgestellt werden (54) (Evidenzlevel I). In zehn weiteren prospektiven epidemiologischen Studien, zumeist an kaukasischen Frauen, ist eine Reduktion des Brustkrebsrisikos durch Phytoestrogene wahrscheinlich (Tabelle 2).
Epidemiologische Forschung zum Brustkrebsrisiko und Lignankonsum ist selten. Nur eine von drei diätetischen Studien hat einen schützenden Effekt gezeigt (60). Von den beiden Studien, in denen zirkulierende Blutspiegel gemessen wurden, zeigte nur eine finnische Studie eine überzeugende inverse Korrelation von Lignanen mit dem Brustkrebsrisiko (61). Von den vier Studien in Australien und in China, die Lignane im Harn untersuchten, zeigten zwei ebenfalls eine inverse Korrelation (62, 63).
Auf Grund der Tatsache, dass fast zwei Drittel aller diätetischen „fallkontrollierten“ Studien eine Reduktion des Brustkrebsrisikos berichten und es mittlerweile in Deutschland eine Studie des Deutschen Krebsforschungsinstituts (DKFZ) in Heidelberg gibt, die dies bestätigt, scheint eine Prophylaxe mit Isoflavonen sinnvoll zu sein. Die Frage ist jedoch, ob die Dosis von asiatischen Frauen auf europäische Verhältnisse übertragbar ist, da auch die Dosen in der DKFZ-Studie eher niedriger waren.
Unklare Effekte auf Kolonkrebs
Kolorektaler Krebs ist eine häufige Todesursache in entwickelten Ländern. Etwa 147.000 neue Fälle und 57.100 Tote waren 2003 in den USA zu verzeichnen. Die Kolonkrebs-Inzidenz ist in westlichen Industrienationen häufiger als in asiatischen Ländern. Gesichert ist jedoch, dass in allen Altersgruppen Frauen weniger gefährdet sind als Männer (64). Dies ist sowohl in asiatischen wie auch in westlichen Industrieländern der Fall. Eine Estradiol-Gabe bei postmenopausalen Frauen reduziert das Kolonkrebsrisiko um weitere 25 Prozent (65). Die Inzidenz hat in Japan auf Grund einer Adaptation an den westlichen Lebensstil, besonders der Ernährung, stark zugenommen. Studien an Japanern, die in die USA emigrierten, im Vergleich zu Japanern in Japan zeigten einen rapiden Anstieg der Morbidität. Dies ist als eindeutiger Hinweis auf Lebensstil-assoziierte Faktoren für die Kolonkarzinogenese zu werten, wobei der Soja-(Phytoestrogen-)konsum wahrscheinlich eine wichtige Rolle spielt.
Klinische Untersuchungen zu diesem Thema sind relativ selten und beschränken sich zumeist auf epidemiologische Arbeiten. Überraschenderweise gibt es nur zwei Arbeiten, die die Einnahme von hohen Mengen Soja und dem Auftreten von Adenomen im Kolon untersuchten. Obwohl beide Studien eine inverse Beziehung fanden (rr = 0,4-0,8), erreichten beide Studien keine statistische Signifikanz (98, 99).
Im Jahr 2000 führten Nagata und Mitarbeiter eine epidemiologische Studie in 47 japanischen Präfekturen durch, die einen positiven Zusammenhang zwischen dem Konsum von Sojaprodukten und Kolonkrebs zeigte (100). Diese Studie ist jedoch wegen methodischer Mängel häufig kritisiert worden. Andere Untersuchungen zeigen eine hohe Variabilität für den Zusammenhang zwischen Isoflavon-Einnahme und Schutz vor Kolonkrebs, wahrscheinlich weil andere Nahrungsbestandteile außer Isoflavonen nicht ausreichend berücksichtigt wurden. Auch Vitamin D und Calcium können die Kolonkrebsmorbidität senken (101).
Die präventive Wirkung von Phytoestrogenen könnte durch die positive Beeinflussung des Vitamin-D-Metabolismus zustande kommen. Vitamin D3 wird sowohl in Eigensynthese mit Hilfe von Sonnenenergie in der Haut hergestellt als auch mit der Nahrung zugeführt. Es entsteht dadurch die Vorstufe 25-(OH)-D3 im Serum. Diese Substanz wird in der Niere und nach neuerer Kenntnis auch im Kolon durch die 1α-Hydroxylase in den aktiven Vitamin-D-Metaboliten 1,25-(OH)2-D3 umgewandelt, der eine starke Antikrebs-Wirkung hat (90-97). Die Soja- oder Genistein-Gabe an Mäuse zeigte, dass Phytoestrogene den Abbau des aktiven Vitamin-D-Metaboliten im Kolon verhindern können, wodurch erhöhte Mengen akkumulieren und eine Tumorprogression verhindern könnten (51).
Calcium aus der Nahrung reguliert die intestinale Zellproliferation, die bei ausreichender oraler Aufnahme (800 bis 1200 mg/d) gesenkt wird. Die bei Calciummangel entstehende erhöhte Zellproliferation kann die Krebsentstehung begünstigen. Soja wirkt diesem übermäßigen Zellwachstum entgegen und senkt es auf die normale Proliferationsrate. Eine adäquate Calciumaufnahme wiederum normalisiert den Vitamin-D-Metabolismus der Kolonzellen.
Leider wurden zu diesem Thema keine Untersuchungen mit anderen Phytoestrogenen wie Lignanen oder Cumestanen durchgeführt. Adlercreutz war der Erste, der einen Schutz nicht nur vor Brustkrebs, sondern auch vor Kolonkrebs durch Lignane zeigte (104).
Auf Grund der unklaren Datenlage kann mit Bezug auf Kolonkrebs derzeit keine Empfehlung abgegeben werden. Allerdings sind experimentelle Hinweise sehr stark, dass eine Phytoestrogen-reiche Ernährung das Wachstum von Kolonzellen senkt, wodurch die Entstehung von Tumoren verhindert werden kann. Die Rolle von Lignanen und Cumestanen muss noch geklärt werden. Mehr diätetische Studien sind nötig. Allerdings ist dies für Lignane sehr schwierig, da diese in unzähligen Nahrungsmitteln vorkommen.
Prophylaxe von Prostatakrebs
Das geringere Vorkommen von Brust- und Prostatakrebs in der asiatischen Bevölkerung wurde unter anderem auf den Konsum von relativ großen Mengen an Sojaprodukten zurückgeführt (52, 105-110). Offensichtlich kommt dabei dem Metaboliten Equol große Bedeutung zu. Männer, die Equol metabolisieren können, haben eine geringere Prostatakrebs-Inzidenz, als die, die dies nicht können (21).
Isoflavone verlangsamen bei einem Teil der Patienten mit Prostatakarzinomen den Krankheitsverlauf (111, 112). Der Schutz ist in Tierversuchen ausgeprägter, da Ratten und Mäuse zu 100 Prozent Equol produzieren können. Beim Menschen sind es nur etwa 30 Prozent. Neben dem positiven Einfluss auf den Vitamin-D-Metabolismus hat man an Männern mit Prostatakarzinom beobachtet, dass die Isoflavon-Gabe die Apoptose der Krebszellen signifikant erhöht (113).
Vor dem Hintergrund der Literaturdaten (113-115) kommt das Gremium zu dem Ergebnis, dass zur Prophylaxe bei Männern eine Isoflavon-Einnahme aus Soja oder Rotklee gerechtfertigt erscheint (Evidenzlevel I). Es fehlen aber prospektive Langzeitstudien, die insbesondere Daidzein-Equol-Metabolisierer untersuchen sollten, da Equol die entscheidende Rolle spielen könnte (Tabelle 1) (21, 116).
Kein Endometriumwachstum
Epidemiologische Beobachtungen weisen auf ein relativ niedriges Endometrium-Karzinomrisiko in asiatischen Populationen hin (117, 118). In einer epidemiologischen Fall-Kontroll-Studie wurde ebenfalls ein indirekter Zusammenhang zwischen Sojakonsum und Endometrium-Karzinomrisiko gefunden (119).
Studien, die uterotrophe Effekte von Isoflavonen zeigen, wurden an Schafen und Ratten durchgeführt. Offen bleibt die Übertragbarkeit dieser Ergebnisse auf den Menschen. Tierexperimentelle und erste klinische Untersuchungen bestätigen einen fehlenden estrogenen Effekt von Isoflavonen auf das postmenopausale Endometrium.
Makaken bieten Untersuchungsbedingungen, die den humanen äquivalent sind (120). Bei postmenopausalen Tieren nahm die Endometriumdicke unter hoch dosierter Isoflavon-Supplementation (148 mg/d) nicht zu. Auch morphometrische und histologische Veränderungen, wie sie unter Estrogen-Monotherapie bekannt sind, wurden nicht beobachtet (121, 122). Im Estrogen-Mangelzustand ist nach Isoflavon-Behandlung keine proliferative Aktivität nachweisbar, was ebenfalls für einen fehlenden estrogenen Effekt spricht (121, 122).
In klinischen Untersuchungen wurden keine histologischen Veränderungen des Endometriums und keine Zunahme der vaginalsonografischen Endometriumdicke in der Postmenopause nach Isoflavon-Supplementation gefunden (123-129). Jedoch entsprechen nur vier Studien den Kriterien placebokontrollierter, randomisierter Studien bei einer maximalen Dauer von sechs Monaten (124) und einer maximalen Probandinnenzahl von 177 (129).
Nach heutigem Wissensstand zeigen Isoflavone keine estrogene Wirkung am postmenopausalen Endometrium.
Eine interessante Frage ist, ob ein Isoflavon-Zusatz zu einer niedrig dosierten Estrogen-Monotherapie ausreichend wäre, um Endometrium-Hyperplasien zu verhindern (122). Neue Ergebnisse weisen darauf hin.
Verminderung des Knochenabbaus
Estrogene reduzieren bei postmenopausalen Frauen statistisch signifikant den Knochenabbau (32). In zahlreichen In-vitro-Untersuchungen und tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass auch Phytoestrogene, insbesondere Isoflavone, auf den Calcium- und Knochenstoffwechsel wirken und den Knochenabbau verlangsamen (30, 31). Obwohl in epidemiologischen Studien bei postmenopausalen Frauen eine positive Korrelation zwischen Knochenmineraldichte und dem Gehalt der Nahrung an Isoflavonen festgestellt wurde (44), gibt es nur wenige klinische Studien, die deren Wirkung auf die Knochenmineraldichte und Parameter des Knochenstoffwechsels über einen längeren Zeitraum verfolgten. Auch sind die Studien wegen unterschiedlichen Dosierungsschemata nicht immer direkt vergleichbar. Untersuchungen über eine Verringerung der Frakturrate unter dem Einfluss von Isoflavonen gibt es bis heute nicht.
In einer Literaturstudie wurden die Resorptionsmarker des Knochens unter Einnahme von Isoflavonen untersucht (33-50). Voraussetzung war, dass eine Placebokontrolle, einfache oder doppelblinde Randomisierung erfolgte. 18 Studien wurden eingeschlossen.
Männer, die unter einer Osteoporose leiden, profitieren möglicherweise auch von einer Isoflavon-reichen Ernährung, da ein Mangel an Estradiol auch bei ihnen eine wesentliche Ursache des beschleunigten Knochenabbaus darstellt. Studien dazu gibt es aber nicht.
Obgleich Daten zur Frakturrate fehlen, kann anhand der klinischen Daten Frauen ab etwa 35 Jahren eine Prävention des Knochenabbaus mit 50 bis 100 mg Isoflavonen empfohlen werden, da bei ihnen der Knochenabbau in diesem Alter beginnt. Perimenopausale und junge postmenopausale Frauen scheinen zu profitieren, während ältere Frauen nicht profitieren (133).
Kardiovaskuläres Risiko
Die Isoflavone in Rotklee und Soja scheinen günstig auf die NO-Freisetzung zu wirken und damit die periphere Durchblutung anzuregen (74, 75), wenn sie auch weniger auf Lipoproteine wirken (75). Da erste klinischen Studien zur Reduktion eines kardiovaskulären Risikos vorliegen, ergibt sich ein Evidenzlevel von II.
In klinischen Studien reduzierte die Einnahme von Sojaprodukten mit natürlichem Gehalt an Phytosterolen und Isoflavonen Cholesterol und LDL (71, 72). Daher hat die amerikanische FDA 1999 eine Werbung zugelassen, die eine Beziehung zwischen Sojaprotein und einem reduzierten Risiko von koronaren Herzerkrankungen herstellt (Tabelle 1) (73). Neue Studien mit Frauen über 60 Jahren zeigten keine Reduktion von Plasmalipide (133).
Isoflavone und Diabetes
Die Evidenz steigt, dass Phytoestrogene eine schützende Rolle bei der Behandlung des Diabetes spielen könnten (76). Interventionsstudien an Tier und Mensch zeigten, dass der Verzehr von Soja und Leinsamen die Glucosekontrolle, Insulinresistenz und Endothelfunktion verbessert (77-80). In Humanstudien an Personen mit und ohne Diabetes scheinen die Sekundärstoffe in Soja und Rotklee moderat Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hyperinsulinämie zu beeinflussen, was Übergewicht und Diabetes positiv beeinflusst. Sie scheinen bei Diabetikern die Durchblutung und die arterielle Versorgung zu verbessern, was Spätkomplikationen vermindern könnte (Tabelle 1).
Diese klinischen Untersuchungen liefen jedoch über einen relativ kurzen Zeitraum mit einer kleinen Anzahl an Patienten. Langzeitstudien sind erforderlich, um die schützende Rolle von Phytoestrogenen bei Diabetes mellitus zu klären.
Kognitive Fähigkeiten gefördert
Der Verzehr von Soja ist mit einer Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten bei der Frau verbunden (Tabelle 1) (130-132). Einige Studien zeigten einen Nutzen einer Isoflavon-reichen Ernährung bereits in der Perimenopause. In der Studie von Kritz-Silverstein profitierten nur Frauen zwischen 50 bis 60 Jahren, wohingegen Frauen im Alter von 60 bis 75 Jahren nicht profitierten (131). Dies wurde in einer neuen JAMA-Studie bestätigt (133). Ob Frauen, die frühzeitig eine Isoflavon-reiche Ernährung beginnen, dann doch in diesem Alter geschützt sind, ist noch nicht geklärt. Dabei dürfte der Effekt weniger von den Eiweißen (134) als vielmehr von den Isoflavonen verursacht werden, da im Frontbereich des Gehirns der ER-b vorhanden ist, den Isoflavone bevorzugen.
Es kann angenommen werden, dass die periphere Durchblutungsverbesserung durch Isoflavone die kognitiven Fähigkeiten verbessert. Ob Männer von einer Isoflavon-reichen Ernährung profitieren, ist nicht untersucht.
Haut und Isoflavone
Mit zunehmendem Alter der Frau und der damit verbundenen Reduktion von Estradiol sind viele schützende Eigenschaften der Haut weniger ausgeprägt. Die Photoexposition kann zusätzliche Veränderungen der Haut wie DNA- und Proteinschäden hervorrufen, die einen Hautkrebs zur Folge haben können (81). Die Zahl der Melanozyten geht im Alter zurück. Die Alterungsprozesse verändern auch die Kollagenstrukturen, die nicht mehr vollständig aufgebaut werden und an Elastizität verlieren.
Rotklee-Extrakte wurden sowohl von Eingeborenen Nordamerikas als auch in Europa im Mittelalter zur Behandlung des Hautkrebses genutzt (83). Neue präklinische Arbeiten belegen einen Schutz vor Lichtschäden und Hautkrebs (84, 85). Insbesondere scheint Genistein hier wirksam zu sein (84). Außerdem reduziert das Isoflavon Bakterien wie Staphylococcus aureus, die oft Wundinfektionen und Hautkrebs begleiten (86).
Genistein und Equol verlangsamen die Hautalterung (87) und eignen sich auch für eine Haut schützende Kosmetik (88). Hier kann zurzeit ein Evidenzlevel von V angenommen werden (Tabelle 1).
Menopausale Beschwerden
Menopausale Beschwerden beruhen auf komplexen Zusammenhängen. Dies erschwert die Signifikanz der Untersuchungen. Sieben von 17 gelisteten klinischen Studien (161-177), die den Einfluss von Isoflavonen auf menopausale Beschwerden untersuchen, fanden eine signifikante Reduktion der Beschwerden (Evidenzlevel II; Tabelle 3).
Tabelle 3: Zusammenhang menopausaler Beschwerden mit der Zufuhr von Soja- und Rotklee-Isoflavonen
Erstautor, Jahr (Referenz) StudienpopulationDauer
Insbesondere im Hinblick auf andere gesicherte Nutzwirkungen kann empfohlen werden, dass Frauen mit menopausalen Beschwerden zusätzlich zu Änderungen des Lebensstils Phytoestrogene ausprobieren sollten.
In der gynäkologischen Praxis
Das Konsensusgremium stellte ein Stufenkonzept für die Behandlung klimakterischer Beschwerden vor, das die Patientencompliance berücksichtigt. In Anlehnung an die Empfehlung der North American Menopause Society (139) wird folgendes Vorgehen empfohlen:
Für den Ausstieg aus einer HRT empfiehlt sich ebenfalls ein stufenweises Vorgehen:
Das Gremium war sich einig, dass für eine ökonomische Prophylaxe und Therapie, also über die Behandlung von Wechseljahrsbeschwerden ohne Krankheitswert hinausgehend, eine Kontrolle von Isoflavonen im Harn wünschenswert ist.
Sicherheitsaspekte
In unphysiologischen Mengen, wie sie im Humanversuch nicht angewandt werden, hat man an schwangeren Tieren verminderte Gonadengewichte und reduzierten Körperwuchs des Feten gefunden (116, 136). Die regelmäßige Aufnahme von Soja verlängert bei der Frau den menstruellen Zyklus um zwei Tage. Auch wird das Sex-Hormone-Binding-Globulin (SHBG) erhöht, sodass das freie aktive Estradiol erniedrigt wird. Zyklusverlängerung und Estradiol-Erniedrigung wurden mit reduziertem Krebsrisiko in Verbindung gebracht.
Da eine lange Erfahrung mit der täglichen Zufuhr Isoflavon-reicher Nahrung in der Schwangerschaft keinerlei Hinweise auf Nachteile ergeben hat, sah das Gremium keine Probleme darin, dass Schwangere Isoflavone zu sich nehmen. Englische Pädiater empfehlen, Babys bis zu einem halben Jahr - wegen eines hypothetischen Allergisierungspotenzials von Sojaproteinen und des estrogenen Charakters der Isoflavone - keine Isoflavone zu geben (137), während andere Autoren dies für unbedenklich halten (138, 140).
Dosierungen
Asiaten verzehren bis zu 200 mg Isoflavone täglich, durchschnittlich etwa 80 mg. 100 mg Soja-Isoflavone entsprechen etwa 70 g nativem Sojamehl, 80 g Misosuppe oder 147 g Mungbohnensprossen (141). Im Rahmen einer früher in den USA üblichen proteinreichen Sporternährung mit bis zu 300 g reinem Sojaprotein und mehr wurden täglich mehrere Hundert mg Isoflavone aufgenommen, ohne dass nachteilige Wirkungen bekannt wurden. In gut dokumentierten Humanstudien wurden teilweise mehr als 100 mg Soja-Isoflavone gegeben, ohne dass über Nebenwirkungen berichtet wird (Tabelle 4) (142, 143). In der renommierten Studie von Potter wurde gezeigt, dass erst in einer Dosierung von 90 mg/Tag ein signifikanter Nutzen für die Knochendichte festzustellen war.
Tabelle 4: Isoflavon-Studien mit hohen Dosierungen ohne Nebenwirkungen
Klinischer Prüfer, Studienjahr (Referenz) Isoflavon-Dosis Potter 1998 (142) 54 mg und 90 mg/Tag: nur 90mg/Tag waren signifikant nützlich Wangen 2000 (143) 130 mg/Tag Clifton-Bligh 2001 (144) bis 85 mg/Tag Anderson 2002 (39) 90 mg/Tag
Da es in den Evidenzklassen I bis IV keine Hinweise gibt, die Zweifel an der Sicherheit einer Tageszufuhr von 40 bis 100 mg Isoflavonen rechtfertigen, ist nach Auffassung des Gremiums eine Dosierung von täglich bis zu 100 mg als sicher anzusehen.
Rohstoffqualität sicherstellen
Phytoestrogene sind bioaktive Nährstoffe aus Pflanzen und unterliegen dem Lebensmittelrecht. Um die Qualität dieser Stoffe und der entsprechenden Zubereitungen sicherzustellen, fordert das Gremium entsprechende Standards für Gehalt und Reinheit.
Da die Rohstoffe biologischen Schwankungen unterliegen, soll die Isoflavon-Zusammensetzung in den Zubereitungen qualitativ und quantitativ bestimmt werden, das heißt außer dem Isoflavon-Gesamtgehalt möglichst auch der Gehalt der Hauptisoflavone Daidzein, Genistein, Biochanin A und Formononetin. Bei der Gehaltsangabe sollten nur die zuckerfreien Aglycon-Anteile berücksichtigt werden. Rohstoffe mit hohem Anteil an freien Aglyca erscheinen günstig. Wünschenswert wäre außerdem ein standardisierter In-vitro-Test zur Bestimmung der Isoflavon-Gesamtaktivität, der eine Zubereitung in ihrer Aktivität beschreibt.
Schlussfolgerung
Phytoestrogene sind Pflanzeninhaltsstoffe, die beim Menschen gewebsspezifisch estrogene oder antiestrogene Wirkungen haben. Sie können zur Reduktion des Knochenabbaus und zur Prophylaxe von Brust- und Prostatakrebs verwandt werden. Soja-Lebensmittel dürfen in den USA nach einer Entscheidung der FDA zur Prophylaxe von Herzerkrankungen beworben werden.
Isoflavone aus Soja und Rotklee können zusätzlich im Endothel NO freisetzen, wodurch sich die periphere Durchblutung erhöht. Dies hat Bedeutung für die Verbesserung kognitiver Fähigkeiten im fortgeschrittenen Alter und die Reduktion der Herzbelastung von Patienten, die an Bluthochdruck sowie Diabetes leiden. Ob Isoflavone die Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus mildern, müssen Langzeitstudien zeigen; Indizien sprechen dafür.
Bei vielen Frauen mildern Isoflavone die Begleiterscheinungen der Symptome der Menopause. Eine Einnahme entweder in der Pubertät und/oder der Peri- und frühen Postmenopause reduziert das Krebsrisiko (159, 160).
Da die Prävention das Ziel jeder Isoflavon-Substitution ist und nicht die Therapie von Erkrankungen, muss die Einnahme so früh wie möglich beginnen: zur Prävention der Osteoporose im Alter von 35 Jahren, zur Krebsprophylaxe in der Perimenopause ab 40 Jahren und zur Prophylaxe der kognitiven Fähigkeiten in der Perimenopause. Eine zu späte Intervention, bei möglicherweise bereits gebildeten Vorschäden, in der späten Postmenopause bringt keine Vorteile, wie in einer JAMA-Studie gezeigt wurde (133). Es gilt der Grundsatz: Gesunde sollten von Isoflavonen profitieren, damit sie gesund bleiben.
Die gerade publizierte Studie des DKFZ in Heidelberg ist deswegen so wertvoll, da sie die Prävention in der Perimenopause mit Isoflavonen belegt und die Behauptung widerlegt, dass Orientalen mehr von einer Isoflavon-reichen Diät profitieren als westliche Frauen. Das Gegenteil scheint der Fall zu sein, da deutsche Frauen schon bei weit geringerer Isoflavon-Exposition einen Brustkrebsschutz zeigten. Die teilnehmende Gruppe von Frauen in Freiburg dürfte für Österreich und Deutschland repräsentativ sein.
Das Konsensusgremium kommt zu dem Schluss: Da Isoflavone weder das Endometrium noch das Mammagewebe stimulieren, können sie bei der Frau bereits ab 35 Jahren, zum Beispiel zur Osteoporoseprophylaxe, bis in die späte Menopause hinein eingesetzt werden.
Für Isoflavon-Zubereitungen sollten verbindliche Rohstoffstandards erarbeitet werden, um die Qualität und Menge der maßgeblichen Inhaltsstoffe sicherzustellen. Ergänzend sollte ein Testverfahren für die Ermittlung der physiologischen Aktivität angestrebt werden, das alle wesentlichen Wirkungen der Isoflavone angemessen erfasst.
Zusammenfassung Phytoestrogene wie Isoflavone und Lignane sind Pflanzeninhaltsstoffe, die beim Menschen gewebsspezifisch estrogene oder antiestrogene Wirkungen auslösen. Epidemiologische Studien zeigen, dass Isoflavone wie Genistein, Daidzein und Equol bei langfristiger Einnahme zur Prophylaxe des Prostatakrebses geeignet sind. Eine neue Studie, an der das Deutsche Krebsforschungsinstitut in Heidelberg beteiligt war, zeigt, dass Phytoestrogene das Brustkrebsrisiko bei perimenopausalen Frauen halbierten.
Eine Literaturanalyse, in der der Nutzen der Einnahme von Isoflavonen mit physiologischen Resorptionsparametern des Knochens untersucht wurde, zeigte in 85 Prozent aller Studien bei Frauen eine Reduktion des Knochenverlusts im Lumbalbereich. Auch wenn Daten zur Frakturrate noch nicht vorliegen, wird eine Empfehlung von Isoflavonen zur Osteoporose-Prophylaxe gefährdeter Frauen ausgesprochen. Die Einnahme sollte bei bestehendem Risiko ab 35 Jahren mit 40 bis 100 mg Isoflavonen pro Tag beginnen.
Insbesondere scheinen Isoflavone einem Verlust kognitiver Fähigkeiten entgegenzuwirken.
Ob Isoflavone die Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus mildern, müssen Langzeitstudien zeigen; Indizien sprechen dafür. Die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA hat Soja zur Prophylaxe von Herzerkrankungen in den USA zugelassen, da Cholesterol- und Triglyzeridwerte gesenkt werden. Die Isoflavone in Soja und Rotklee setzen in vitro zusätzlich im Endothel NO frei, sodass sie die periphere Durchblutung erhöhen könnten. Da Isoflavone weder Endometrium- noch Mammagewebe stimulieren, können sie bereits in der Prämenopause bis in die späte Postmenopause hinein eingesetzt werden. Sieben von 17 Studien haben eine Reduktion der menopausalen Beschwerden gezeigt.
Da die Prävention und nicht die Therapie von Erkrankungen das Ziel jeder Isoflavon-Substitution ist, muss die Prävention so früh wie möglich beginnen, in der Prä- oder späten Perimenopause. Eine zu späte Intervention bei möglicherweise ausgebildeten Vorschäden bringt keine Vorteile, wie auch in einer neuen JAMA-Studie mit älteren Frauen gezeigt wurde.
Genistein und Equol sind die am stärksten wirkenden Isoflavone, doch nur 30 bis 50 Prozent der Menschen sind in der Lage, Equol aus Daidzein zu metabolisieren. Eine Antibiotikatherapie kann über eine Schädigung der Darmflora die Metabolisierung der Isoflavone einschränken. Rohstoffstandards sind für Isoflavon-reiche Konzentrate zu fordern, um Qualität und Quantität der Inhaltsstoffe sicherzustellen. Es ist zu fordern, dass die Hauptisoflavone in der Zubereitung bestimmt werden. Zur Standardisierung ist ein biologisches Testsystem für die Gesamtwirkung verschiedener Isoflavonmuster anzustreben.
Literatur beim Verfasser
Für die Verfasser:
Privatdozent Dr. Dr. Uwe D. Rohr
Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Sterilitätsbehandlung
Medizinische Universität Wien, AKH
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