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Gele für die dermale Applikation

21.10.2002
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Technologie

Gele für die dermale Applikation

von Rolf Daniels, Braunschweig

Gele bilden die Basis zahlreicher Externa. Neben bewährten Formulierungen tummeln sich besonders auf dem Kosmetikmarkt auch einige Innovationen. Die meisten basieren auf bekannten Systemen, die gemäß neuer Erkenntnisse der physikalischen Chemie und der Hautphysiologie entwickelt wurden. Sie sollen die kosmetische Akzeptanz verbessern und die Wirksamkeit optimieren.

Die meisten kosmetischen und dermatologischen Externa können im weitesten Sinne den Gelen zugerechnet werden (1). Im engeren Sinne versteht man unter Gelen mehr oder weniger transparente streichfähige Produkte, die sich in Analogie zur Monographie „Salben“ im Europäischen Arzneibuch in hydrophile und lipophile Gele untergliedern lassen.

Physikalisch-chemisch gesehen sind sie disperse Systeme, bestehend aus mindestens zwei Komponenten: einer Feststoffkomponente, die ein kohärentes dreidimensionales Gerüst bildet (Matrix, Textur, Netzwerk), und einer Flüssigkeit, die als kohärentes Medium in der Matrix immobilisiert vorliegt. Die IUPAC definiert Gele als „kolloide Systeme mit einer endlichen, meist ziemlich kleinen Fließgrenze“ (2).

Für die dermale Anwendung sind Gele wegen ihrer speziellen Produktmerkmale interessant. Rheologisch zählen sie zu den visko-elastischen Körpern. Ihre Fließverhalten ist typischerweise durch eine Fließgrenze und eine Scherverdünnung gekennzeichnet, wodurch das gewünschte Hautgefühl während der Applikation vermittelt wird. Ferner werden wässrig-alkoholische Gele wegen ihrer Transparenz und dem nicht-fettigen Charakter geschätzt. Lipophile Gele setzt man ebenfalls wegen ihres ästhetischen Erscheinungsbildes sowie ihrer Konsistenz gebenden Eigenschaften ein.

Lipohile und hydrophile Gele lassen sich prinzipiell in drei Klassen unterteilen (3):

  • kovalent verknüpfte Polymernetzwerke mit komplett ungeordneter Struktur;
  • über Nebenvalenzen verknüpfte Polymernetzwerke mit überwiegend ungeordneter Struktur und teilweise geordneten Bereichen;
  • geordnete Gelmesophasen.

Dermokosmetische Produkte nutzen fast ausschließlich die beiden letztgenannten Formen. Betrachtet man Produkttypen für Hautpflegemittel, so dominieren klare bis opake Hydrogele, cremig aussehende Hydrodispersionsgele und wasserfreie Oleogele (4).

Innovation bei den Hydrogelen

Hydrogele repräsentieren in idealer Weise die Eigenschaften eines Gels im engeren Sinne. Die kohärente flüssige Phase besteht aus Wasser, dem gegebenenfalls Polyole wie Glycerol, Propylenglykol oder Pentylenglykol sowie Ethanol oder Isopropanol zugesetzt werden. Die Gerüst bildende Feststoffkomponente ist ein Makromolekül, das organischer oder anorganischer Natur und natürlichen, partialsynthetischen oder synthetischen Ursprungs sein kann.

Die Makromoleküle bilden bei genügend hoher Konzentration ein dreidimensionales kohärentes Netzwerk und bestimmen dadurch die rheologischen Eigenschaften des Systems. Einige der gängigsten Hydrogelbildner sind Carbomer, Carmellose-Natrium (INCI-Nomenklatur: Cellulose Gum), Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose. Im Allgemeinen werden dermale Hydrogele mit diesen bewährten Hilfsstoffen hergestellt; Innovationen sind rar. Typische Formulierungsbeispiele sind 2-Propanolhaltiges Carbomergel, wasserhaltiges Carbomergel, Carmellose Natrium-Gel und Hydroxyethylcellulose-Gel (alle DAB 2001) sowie Ethanolhaltiges Salicylsäure-Gel 6 % NRF.

Zu den seltenen Neuentwicklungen zählt eine Hilfsstoffkombination aus Chitosan und EDTA, die als Alternative zu den gebräuchlichen Hydrogelbildnern beschrieben wird (5). 0,5 Prozent eines aus beiden Substanzen bestehenden Konjugats bilden stabile Hydrogele, die eine höhere Elektrolyt- und Alkohol-Kompatibilität aufweisen als mit anderen ionischen Hydrogelbildnern wie Carmellose oder Carbomer hergestellte Gele. Darüber hinaus zeichnen sich Hydrogele mit Chitosan-EDTA-Konjugaten im Vergleich zu Gelen mit Carmellose, Carbomer oder Hypromellose durch ein geringeres Keimwachstum aus.

Hydrodipsersionsgele

Hydrodispersionsgele sind disperse Systeme mit einer hydrophilen kontinuierlichen Phase und einer lipophilen dispersen Phase. Im Allgemeinen liegen emulsionsartige Systeme mit einem Gehalt an flüssiger Lipidphase zwischen 2 und 20 Prozent vor.

Im Gegensatz zu den üblichen Emulsionen erfolgt die notwendige Stabilisierung bei diesen Produkten jedoch nicht mit klassischen Emulgatoren, sondern mit Hilfe geeigneter Makromoleküle, das heißt mit Gelbildnern. Um dies hervorzuheben, werden sie zum Teil, insbesondere im Bereich der Sonnenkosmetik, als emulgatorfreie Zubereitungen bezeichnet (6).

Der Polymerzusatz bewirkt einen Verdickungseffekt und verleiht der Außenphase eine Fließgrenze. Zusätzlich ist bei geeigneten Makromolekülen auch eine Grenzflächenstabilisierung möglich. In der Praxis sind oft beide Mechanismen für die Lagerstabilität verantwortlich.

Formulierungen, bei denen Grenzflächeneffekte kaum eine stabilisierende Rolle spielen, erhält man, wenn zum Beispiel ausschließlich Polyacrylsäure zur Stabilisierung eingesetzt wird. In der Literatur werden solche Systeme auch als Quasi-Emulsionen bezeichnet. Handelsprodukte, bei denen ein vergleichsweise geringer Lipidanteil in einem Hydrogel dispergiert vorliegt, werden häufig als „Balsam“ vermarktet.

Die physikalische Stabilität und Lagerfähigkeit dieser Hydrodispersionsgele wird durch eine sehr feine Verteilung der Lipide und durch die Fließgrenze der Außenphase erreicht. Aufrahmen und Koaleszenz werden so wirksam verhindert. Hierdurch ist, wie bei Kosmetika angestrebt, eine Lagerung bei 40 °C über mehr als sechs Monate und bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von mindestens 30 Monaten ohne wesentliche Qualitätseinbuße möglich.

In Tabelle 1 sind beispielhaft die Komponenten einer entsprechenden Rezeptur aufgeführt. Bei der Herstellung werden die Bestandteile der Lipidphase aufgeschmolzen und das Acrylat darin dispergiert. Bei circa 60 °C werden Lipid- und Wasserphase vereint und anschließend intensiv homogenisiert. Nach dem Abkühlen auf 30 °C wird Parfüm zugesetzt und nochmals homogenisiert.

 

Tabelle 1: Qualitative Zusammensetzung eines lipidhaltigen Sonnenschutzgels („Quasi-Emulsion“)

Bestandteil (INCI-Name) FunktionLipidphase   Octyl Methoxycinnamate UV-B-Filter Butyl Methoxydibenzoylmethane UV-A-Filter Carbomer Gelbildner Phenyl Trimethicone Lipidkomponente, Silikonöl Wasserphase   Aqua Lösungsmittel NaOH oder Triethanolamin Puffersubstanz, Base Propylenglycol Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel Fragrance Duftstoff

 

Grenzflächenaktive Crosspolymere

Will man Hydrodispersionsgele mit höherem Lipidgehalt lagerstabil formulieren, reicht bei kosmetisch akzeptablen Produkten ein Verdickungseffekt allein nicht mehr aus. Eine effektive Stabilisierung wird durch grenzflächenaktive Polymere erreicht. Diese hochmolekularen Hilfsstoffe bilden analog den klassischen Emulgatoren einen stabilen Grenzflächenfilm aus und schützen so die Tropfen der dispergierten Lipidphase vor Koaleszenz. Die Erhöhung der Viskosität der Außenphase spielt für die Stabilität dieser Emulsionen eine untergeordnete Rolle.

In der Gruppe der Polyacrylate steht mit Polyacrylat-Polyalkylacrylat-Crosspolymer (Carbomer 1342, Pemulen®) eine entsprechende Substanz zur Verfügung, die häufig für Dermokosmetika eingesetzt wird (7). Pemulene® sind Copolymere der Acrylsäure und der C10-30-Alkylacrylate, die zusätzlich quervernetzt sind. Der hydrophile Acrylsäure-Anteil überwiegt.

Es ergeben sich Riesenmoleküle mit einer relativen Molmasse im Bereich von 4 x 109. Die Substanz quillt nach Neutralisation mit einer Base auf das 1000-fache ihres ursprünglichen Volumens, geht jedoch nicht in Lösung.

In wässrigem salzarmen Milieu bilden Pemulene® dicke schützende Gelschichten um jeden Lipidtropfen, die über die ihre Alkylketten fest in der Phasengrenzfläche verankert sind. Hierdurch können mit durchschnittlich 0,1 bis 0,3 Prozent des makromolekularen Emulgators Präparate mit 20 Prozent Lipidanteil lagerstabil formuliert werden. Kommt eine solche Emulsion mit dem elektrolythaltigen Milieu der Hautoberfläche in Kontakt, wird die Zubereitung instabil, da die schützende Gelschicht kollabiert. Als Folge scheidet sich auf der Haut ein dünner Ölfilm ab.

Während der Herstellung sind in Gegenwart des hochmolekularen Emulgators allzu hohe Scherkräfte, beispielsweise durch Einsatz eines Hochleistungshomogenisators, zu vermeiden. Dies könnte zu einem mechanischen Abbau der Polymermoleküle führen, der eine verminderte Stabilität zur Folge hätte.

Häufig weisen solche Zubereitungen eine Tropfengröße von 20 bis 50 µm auf. Auf die physikalische Stabilität hat dies keinen negativen Einfluss. Wird aus kosmetischen Gründen die Herstellung feindisperser Systeme mit Tropfen zwischen 1 und 5 µm gewünscht, ist der Zusatz geringer Mengen eines amphiphilen Co-Emulgators, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, empfehlenswert.

Stabiler als Polyacrylat

Ein neu entwickeltes Polymer mit Eigenschaften, die weitgehend denen von Carbomer 1342 gleichen, ist Ammonium Acryloyldimethyltaurat/Vinylpyrrolidon Copolymer (Aristoflex® AVC) (8). Mit 1 Prozent dieses ebenfalls grenzflächenaktiven Makromoleküls lassen sich problemlos bis zu 20 Prozent Ölphase stabil dispergieren.

Der Vorteil liegt in einer erhöhten Stabilität im schwach sauren pH-Bereich und einer besseren Kompatibilität mit Alkoholen. Allerdings reagiert auch dieser Hilfsstoff, wie für Polyelektrolyte typisch, ausgeprägt empfindlich gegenüber Elektrolyten. Dies macht sich durch ein „Schmelzen“ des Gels nach Auftragen auf die Haut bemerkbar.

Pluspunkte für Hypromellose

Im Gegensatz dazu sind Hydrodispersionsgele mit Hypromellose (INCI: Hydroxypropyl Methylcellulose, MHPC) als Emulgator wenig elektrolytempfindlich, so dass diese Formulierungen selbst mit isotoner Kochsalzlösung als wässriger Außenphase lagerstabil sind (9) (Tabelle 2).

 

Tabelle 2: Beispiel für ein isotones Hypromellose-stabilisiertes Hydrodispersionsgel

Bestandteile (INCI-Name) Menge (% m/m) FunktionLipidphase     Caprylic/Capric Triglyceride 15,0 Lipidkomponente Triticum vulgare 5,0 Lipidkomponente Wasserphase     Aqua 77,3 Lösungsmittel Sodium Chloride 0,7 Isotonisierungsmittel Hydroxypropyl Methylcellulose 2,0 Polymeremulgator

 

Die Herstellung dieser Emulsionen kann mit Hilfe von Rotor-Stator-Homogenisatoren, zum Beispiel Ultra Turrax®, erfolgen, wobei eine mittlere Teilchengröße im Bereich von 2 bis 5 µm resultiert. Durch Hochdruckhomogenisation erhält man Nanoemulsionen, das heißt äußerst feinteilige Emulsionen mit einer durchschnittlichen Tropfengröße zwischen 100 und 500 nm (10). Die dabei resultierenden Emulsionen sind dünnflüssig und lassen sich problemlos versprühen (11).

Eine weitere Besonderheit der MHPC-stabilisierten Emulsionen ist, dass sie sich ohne Qualitätsverlust im Autoklaven sterilisieren lassen. Der Grund: Diese Zubereitungen zeigen einen thermoreversiblen Sol-Gel-Übergang. Hierdurch werden die Öltropfen bei Temperaturen oberhalb 60 °C immobilisiert, so dass sie nicht zusammenfließen können und Koaleszenz kaum auftritt (12). Dies eröffnet die Möglichkeit - eine rekontaminationssichere Verpackung vorausgesetzt -, dass nach der Sterilisation im Endbehältnis auf den Zusatz von Konservierungsmitteln verzichtet werden kann.

Tensidgele auf der Haut

Tensidgele sind den lyotropen Flüssigkristallen zuzurechnen (13). Sie entstehen durch Aggregation von hydratisierten oder solvatisierten Tensidmolekülen. In Abhängigkeit von der Tensidkonzentration und deren Struktur können unterschiedliche Assoziatformen entstehen.

Kubische und hexagonale Flüssigkristalle zeigen ein deutliches visko-elastisches Verhalten, also sowohl die rheologischen Eigenschaften eines Festkörpers wie auch die einer Flüssigkeit. Wie typisch für die meisten Gele, haben sie eine ausgeprägte Fließgrenze. Kubische Tensidgele reagieren beim Einwirken mechanischer Kräfte außerordentlich elastisch. Da die Eigenfrequenz der Schwingung nach einem Stoß im hörbaren Bereich liegt, werden sie auch als Brummgele („ringing gels“) bezeichnet.

Lamellare Flüssigkristalle sind auf Grund ihres eindimensionalen Ordnungszustandes meist besser fließfähig als kubische oder hexagonale Phasen, zeigen aber auch viskoelastisches Verhalten, allerdings weniger deutlich.

Tensidgele sind auf Grund ihres Wechselwirkungspotenzials mit dem interzellulären Lipidfilm der Haut interessant. Vergleicht man den kolloid-chemischen Aufbau von Lamellar-Phasen und den Stratum-corneum-Lipiden, lässt sich eine strukturelle Verwandtschaft erkennen. Für die Wechselwirkung mit der Haut und den häufig damit verbundenen penetrationsfördernden Eigenschaften scheint aber vielmehr der hohe Tensidgehalt verantwortlich zu sein.

Dies kann die Struktur der Hautlipide derart beeinflussen, dass die Permeabilität der Haut erhöht wird. Auch eine verbesserte Pflegewirkung wird mit den lyotropen flüssigkristallinen Strukturen in Verbindung gebracht. Im Gegenzug ist jedoch ein mit dem hohen Tensidgehalt verbundenes Irritationspotenzial zu beachten. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung ist erforderlich.

Phasenwandel nach dem Auftragen

Der Wassergehalt von Dermatika reduziert sich innerhalb weniger Minuten nach der Applikation dramatisch, so dass Tensidgele in ihrem Phasenverhalten einer ausgeprägten Veränderung unterliegen.

Trägt man eine kubische Phase auf die Haut auf, wandelt sich diese zunächst in eine hexagonale und dann in eine lamellare Phase um und endet schließlich bei geringem Wassergehalt als invers mizellares System. Dazwischen werden mehrphasige Übergangszustände durchlaufen. Diese Metamorphose des Vehikels ist seit längerem bekannt, ihr Einfluss auf die Wechselwirkung der Zubereitung mit der Haut bislang jedoch kaum untersucht (14).

Den Tensidgelen kann im weitesten Sinne auch ein unter dem Namen Derma-Membran-Struktur (DMS®) vermarktetes Lipidgemisch zugerechnet werden (15). Es enthält als amphiphile Substanzen Phospholipide gemischt mit anderen Lipiden, die in ihrer Zusammensetzung den Stratum-corneum-Lipiden ähnlich sind (Tabelle 3). Auf Grund dieser Zusammensetzung und einer speziellen Herstellungstechnologie (Hochdruckhomogenisation) entsteht ein Produkt, das eine lamellare Struktur aufweist und damit auch strukturell an den interzellulären Lipidfilm des Stratum corneum erinnert.

 

Tabelle 3: Lipidzusammensetzung im Stratum corneum und in der Derma-Membran-Struktur (DMS)®

Stratum corneum-Lipide Lipide der DMS, Herkunft Triglyceride Caprylic/Capric Triglyceride, aus Palmkernöl Squalen Squalan, aus Oliven Ceramide Ceramid-3, aus Hefe Cholesterol, Cholesterolester Phytosterole, aus Shea-Butter ----- Phospholipide, aus Soja freie Fettsäuren ----

 

In dem Produkt Physiogel®-Creme ist die Derma-Membran-Struktur in einem Hydrogel dispergiert. Die Formulierung dient zur Restitution der Barrierefunktion der Haut. Dies kann durch eine signifikante Reduktion des transepidermalen Wasserverlustes (TEWL) nach Applikation auf eine Haut mit geschädigter Barrierefunktion nachgewiesen werden.

Versagele als besondere Oleogele

Oleogele bestehen aus einer lipophilen flüssigen Phase. Als Matrixbildner werden in der Literatur neben höhermolekularen Homologen der Lipidphase auch organo-modifizierte Bentonite (Bentone®) und hochdisperses Siliciumdioxid beschrieben. Letzeres ergibt allerdings kosmetisch nicht akzeptable Oleogele. Gele mit Bentone® weisen dagegen gute Anwendungseigenschaften auf, sind jedoch auf Grund der Eigenfarbe und Teilchengröße des Gelbildners bräunlich opak.

Eine innovative Alternative bieten Oleogele, die Ethylene/Propylene/Styrene Copolymer (and) Butylene/Ethylene/Styrene Copolymer (INCI) als Gelbildner verwenden (Versagel®). Zusammen mit flüssigen Lipiden wie Mineral Oil, Hydrogenated Polyisobutene, Isopropyl Palmitate oder Isohexadecane (INCI-Nomenklatur) bilden sie hochtransparente klare Gele (16). In ihrer Zusammensetzung und ihrem Erscheinungsbild sind sie den Gelkerzen eng verwandt, die seit einiger Zeit als moderne Variante der klassischen Stearinkerze verwendet werden.

Versagele® zeichnen sich rheologisch dadurch aus, dass sie im Gegensatz zu „normalen“ Gelen Scherverdickung zeigen. Die dynamische Viskosität dieser Oleogele nimmt mit steigender Schubspannung, das heißt zunehmender mechanischer Beanspruchung, zu. Offensichtlich verhalten sich diese Systeme wie hochkonzentrierte Dispersionen des gut solvatisierten Gelbildners.

Mit steigender Temperatur sinkt jedoch die Viskosität, wobei im Bereich der Hauttemperatur bereits eine deutliche Reduktion zu beobachten ist. Dies erleichtert das Auftragen auf die Haut und eine gleichmäßige Verteilung.

Verglichen mit den Eigenschaften der reinen Lipidphasen weisen die Oleogele eine höhere Substantivität auf. Dies äußert sich im Kurzzeitversuch in einer länger andauernden Reduktion des transepidermalen Wasserverlustes (TEWL). Außerdem haben diese Oleogele gute Stabilisierungseigenschaften für Suspensionen und können auch bei höheren Lagertemperaturen die Sedimentation von Feststoffen wie Zinkoxid wirksam verhindern.

Versagele® werden selten in reiner Form als Grundlage eingesetzt, sondern dienen fast ausschließlich als Additiv zur Lipidphase. Hierbei haben sie jedoch ein außerordentlich breites Einsatzspektrum, zum Beispiel in Bräunungs- und After Sun-Pflegegelen, Säuglingspflegeprodukten und Babyöl-Gelen, Körperlotionen, Gesichtspflegeprodukten, Gellotionen und Cremes, Lippenbalsamen und Lip Gloss sowie Duschpflegegelen.

 

Literatur

  1. Thoma, K., Dermatika. 2. Aufl., Werbe- und Vertriebsges. Dt. Apotheker, München 1983.
  2. IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), Division of Physical Chemistry, Manual of Symbols an Terminology for Physicochemical Quantities and Units. Appendix II, part I. Butterworths, London 1972, S. 611.
  3. Klech, C. M., et al., In: Swarbrick, J. (Ed.), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Vol. 6, Marcel Dekker, New York 1992.
  4. Wittern, K. P., Hautpflegemittel. In: Umbach, W. (Ed.), Kosmetik. 2. Aufl., Thieme Stuttgart 1995.
  5. Valenta, C., Christen, B., Bernkop-Schnürch, A., Chitosan-EDTA Conjugate: A Novel Polymer for Topical Gels. J. Pharm. Pharmakol. 50 (1998) 445 - 452.
  6. Daniels, R., Neue Anwendungsformen bei Sonnenschutzmitteln. Apoth. J. 19 (1997) 22 - 28.
  7. Noveon Inc., Introducing Pemulen® Polymeric Emulsifiers. Cleveland, Ohio 1999.
  8. Miller, D., Löffler, M., Rheology of Cream Gels and O/W Emulsions Stabilised by a Polymeric Sulphonic Acid. Euro Cosmetics 9 (11/12) (2001) 26 - 29.
  9. Rimpler, S., Pharmazeutisch-technologische Charakterisierung von O/W-Emulsionen mit Methylhydroxypropylcellulose als Polymeremulgator. Dissertation Universität Regensburg 1996.
  10. Schulz, M., Entwicklung tensidfreier Submikron-Emulsionen mit MHPC als Polymeremulgator. Dissertation Universität Regensburg 1996.
  11. Wollenweber, C., Oschmann, R., Daniels, R., Hypromellose stabilisierte Emulsionen als Träger für homöopathische Urtinkturen. Pharm. Ind. 64 (2002) 81 - 88.
  12. Daniels, R., Polymerstabilisierte Submikron-Emulsionen als Arzneiträgersysteme. In: Müller, R. H., Hildebrand, G. E. (Hrsg.), Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen. 2. Aufl., Wiss. Verlagsges., Stuttgart 1998.
  13. Müller-Goyman, C. C., Arzneimittel mit Flüssigkristallen. In: Müller, R. H., Hildebrand, G. E. (Hrsg.), Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen. 2. Aufl., Wiss. Verlagsges. Stuttgart 1998.
  14. Friberg, S. E., Yang, J., Emulsion stability. In: Sjöblom, J. (Ed.), Emulsions and Emulsion Stability. Marcel Dekker, New York 1996.
  15. Reinhardt, H., Neuer Ansatz zur Pflege der trockenen Haut. DermoTopics März (2001) 26 - 27. http://www.dermotopics.de/german/ausgabe_1_01_d/dmscreme0101_d.htm
  16. Penreco, Product Bulletin Versagel® Hydrocarbon Gels. Dickinson (TX) 2000.

 

Der Autor

Rolf Daniels studierte Pharmazie in Regensburg und wurde 1985 promoviert. Anschließend arbeitete er zwei Jahre als Laborleiter in der pharmazeutischen Entwicklung einer Pharma-Firma. Nach mehrjähriger Tätigkeit als Akademischer Rat am Institut für Pharmazie der Universität Regensburg habilitierte sich Daniels 1994 und erhielt die Lehrbefugnis für das Fach Pharmazeutische Technologie. Im Oktober 1994 folgte er dem Ruf auf die C3-Professur für Pharmazeutische Technologie an die TU Braunschweig. Seine Hauptforschungsgebiete umfassen die Entwicklung und Charakterisierung von Tensid-freien Emulsionssystemen, die Optimierung von Repellents, die Stabilitätsvorhersage halbfester Zubereitungen und die Mikroverkapselung von Wirkstoffen.

 

Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. Rolf Daniels
Institut für Pharmazeutische Technologie
Technische Universität Braunschweig
Mendelssohnstraße1
38106 Braunschweig
r.daniels@tu-bs.de
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