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Neuigkeiten aus der Forschung

03.10.2005  00:00 Uhr
.200 Jahre Morphin

Neuigkeiten aus der Forschung

von Ulrike Holzgrabe, Würzburg

Auch 200 Jahre nach seiner Entdeckung hält Morphin die Forscher in Atem. Für großes Aufsehen sorgte kürzlich der Nachweis einer endogenen Morphin-Synthese in Säugetierzellen. Auch die klare Abgrenzung der erwünschten schmerzstillenden Wirkungen vom Suchtpotenzial ist nach wie vor ein Wunschtraum.

Gelehrte streiten sich, ob Friedrich Wilhelm Sertürner (1783 bis 1841) Morphin 1804 oder 1805 in der Hof-Apotheke zu Paderborn gefunden hat. In diesen Streit möchte sich diese kleine Übersicht nicht einmischen, sondern vielmehr auf einige Marksteine der Morphin-Forschung seit der Isolierung des Pflanzenstoffs aus Papaver somniferum eingehen und über Neuigkeiten aus jüngster Zeit berichten.

In seiner historischen Publikation im »Journal der Pharmacie« (1) beschreibt Sertürner in 57 Versuchen die Isolierung des »principium somniferum« unter Zuhilfenahme von Experimenten mit Hunden und Mäusen, also dem Prinzip der »bioaktivitätsgeleiteten Fraktionierung« (Aufarbeitung des Extrakts) folgend. Dazu sagt der Herausgeber des Journals, Johann Bartholomäus Trommsdorff, im Nachtrag: »Die Versuche des Herrn Verf. enthalten manche sehr interessante Ansichten, wofür ihm das chemische Publikum viel Dank schuldig ist. So vielfach aber nun auch die Arbeiten über das Opium sind, so darf man doch die Akten noch keineswegs als geschlossen ansehen, und es ist vielmehr zu wünschen, dass dieser Gegenstand noch weiter untersucht werden möchte, um manche noch obwaltende Dunkelheit in ein helles Licht zu setzen.«

Damit erkannte Trommsdorff als einer der wenigen schon damals die große Bedeutung der Isolierung der Base Morphin (man glaubte vorher, dass eine Säure vorliegen müsse) und gibt zugleich die Motivation, sich mit dem Thema Morphin immer wieder auseinander zu setzen. Bis heute ist Morphin in hochrangigen Journalen wie Science and Nature präsent.

Vom Theriak zu Buprenorphin

Morphin, das in Form der Opiumtinktur seit Jahrtausenden von vielen Kulturvölkern genutzt wurde, fand im Mittelalter im Theriak breite Anwendung, denn man kannte seine Schlaf machende Wirkung (2). Mit der Isolierung des Morphins aus Opium begann die große Ära der Naturstoffisolierung (3), die in der Gründung einiger pharmazeutischer Fabriken mündete. So ist beispielsweise die Firma Emmanuel Merck aus einer Apotheke in Darmstadt hervorgegangen und begann als

Erste schon 1827 mit der Morphin-Produktion. Schnell erkannte man die Sucht erzeugende Wirkung von Morphin und versuchte diese durch Strukturveränderungen zu meiden. Etwa 50 Jahre später (1874) entdeckte man das aus Morphin mit Acetanhydrid leicht herstellbare Diacetylmorphin (Ausbeute mehr als 95 Prozent), Heroin genannt, das von der Elberfelder Farbenfabrik, vormals F. Bayer & Co, großindustriell produziert und zunächst als Hustenstiller verwendet wurde. Heroin wird heute nur in England therapeutisch bei stärksten Schmerzen eingesetzt, ansonsten wird es zumeist in Drogenszene gehandelt.

Dem Ziel der Entwicklung eines Opioids, das keine Sucht erzeugt, streben wir heute noch nach, denn alle nachfolgenden Opioidderivate wie Oxycodon (1915, Eukodal®), Hydromorphon (1925, Dilaudid®), Hydrocodon (1929, Dicodid®), Pethidin (1939, Dolantin®), Methadon (1949, Polamidon®), Pentazocin (1968, Fortral®), Tilidin (1970, Valoron®), Tramadol (1977, Tramal®) und Buprenophin (1981, Temgesic®) erfüllen diese Anforderung nur partiell oder gar nicht. Dies hängt damit zusammen, dass alle Substanzen gleichermaßen am µ-Opioidrezeptor angreifen, der nicht nur die gewünschte Analgesie, sondern auch Erbrechen, Atemdepression, Toleranz und Sucht vermittelt (4).

Woher kommt Morphin?

Allseits bekannt ist, dass Morphin im Schlafmohn, Papaver somniferum, gebildet wird. Es dient den Pflanzen als Fraßgift. Bei Heuschreckenbefall eines Schlafmohnfeldes nagen die Tiere die Pflanzen an, der Mohnsaft tritt aus und wird von den Heuschrecken aufgenommen. Dadurch werden die Tiere steifgliedrig, stürzen ab, krabbeln zur nächsten Pflanze und nehmen noch mehr Mohnsaft auf, bis sie letztlich daran verenden. So wundert es nicht, dass Schlafmohnfelder von Heuschrecken gemieden werden.

Die Aufklärung der komplexen Biosynthese von Morphin war eine Meisterleistung der phytopharmazeutischen Forschung, die mehr als zwanzig Jahre beanspruchte. Dazu hat wesentlich die Arbeitsgruppe von Professor Dr. Meinhart Zenk, früher München, jetzt Halle, beigetragen.

Die Morphinane gehören zur Gruppe der Isochinolin-Alkaloide. Diese werden vom L-Tyrosin ausgehend in den Pflanzen synthetisiert. Decarboxylierung zum Tyramin und Aromatenhydroxylierung zum Dopamin einerseits und andererseits die oxidative Desaminierung zum Hydroxyphenylbutyrat und Decarboxylierung zum Hydroxyphenylacetaldehyd ergeben die beiden Ausgangssubstanzen. Amin und Aldehyd kondensieren in einer typischen Carbonylreaktion (Pictet-Spengler-Reaktion) stereoselektiv zum zentralen Intermediat der Benzylisochinoline, dem (S)-Norcoclaurin (5). Eine Reihe von Methylierungsschritten am Sauerstoff und Stickstoff (6, 7) sowie eine Hydroxylierung durch eine Phenolase (8) führen zum (S)-Reticulin, das mit Hilfe der 1,2-Dehydroreticulin-Synthase (9) und der NADPH-abhängigen Reduktase (10) über die Zwischenstufe des Dehydroreticulins zum (R)-Reticulin isomerisiert wird.

Der anschließende Ringschluss zum Salutaridin erfolgt im Sinne einer Phenolkopplung mittels der NADPH- und Sauerstoff-abhängigen Cytochrom-P450-Salutaridin-Synthase aus menschlicher Leber (11) oder Papaver somniferum (12). Der Reduktion zum Salutaridinol (13) folgt der spontane Aufbau der Sauerstoffbrücke zum Thebain (14) über das 7-O-Acetylderivat des Salutaridinols (15). Zwei Wege führen nun vom Thebain (16, 17) zum Morphin. Morphin wird über die Hydrolyse des Enolethers zum Neopinon (18), eine nicht enzymatische Isomerisierung zum Codeinon (19) und Reduktion zum Codein (20) gebildet, oder aber über die Zwischenstufen Oripavin und Morphinon (21).

Studien über die in die Biosynthese involvierten Gene und ihre Expression haben gerade erst begonnen (22, 23). Sie sind sehr wichtig, um Vorstufen für so wichtige Analgetika wie Oxycodon, Buprenorphin, Naloxon oder Naltrexon biotechnologisch wirtschaftlich herstellen zu können. Ende letzten Jahres wurde über die genveränderte Mohn-Mutante »top1« berichtet, die Morphin nicht synthetisieren kann, da die Enolether-Spaltungen sowohl vom Thebain zum Neopinon als auch vom Oripavin zum Morphinon blockiert sind, damit also beide Biosynthesewege (24). Auf diese Weise werden Ausgangsprodukte wie Thebain für die semisynthetische großtechnische Herstellung von Opioiden zugänglich.

Nicht nur im Schlafmohn

Jahrzehnte lang galten die Enkephaline und Endorphine als die wahren und einzigen endogenen Liganden der Morphin-Rezeptoren, konnte doch in den pentapeptidischen Enkephalinen, zum Beispiel in Tyr-Gly-Gly-Phe-Met, am Tyrosin-Ende der Pharmakophor des Morphins gefunden und mit dem schon 1954 von A. Casy entwickelten Rezeptormodell in Einklang gebracht werden. Außerdem wurden Enkephaline in vivo nachgewiesen, wie heute in jedem Pharmakologie-Lehrbuch zu lesen ist (25).

Dennoch stellte sich immer wieder die Frage, warum es bei Säugetieren und dem Menschen einen Rezeptor gibt, auf den der Pflanzeninhaltsstoff Morphin so perfekt passt (Kasten). Forscher suchten nach »endogenem Morphin« in der Natur. Es gibt seit den ersten Berichten in Science 1981 und in den Proceedings of the National Academy of Sciences USA zahlreiche Hinweise, dass nicht-peptische Opioide wie Morphin auch in Heu, Salaten (26) und verschiedenen Pflanzen, in Milch von Kühen und von Menschen, in Kröten wie Bufo marinus (27), Ratten (28), Rindern (29) und anderen Lebewesen (30) in femto- bis picomolaren Konzentrationen vorkommen.

 

Drei Rezeptorsubtypen für Opioide Es gibt drei Subtypen von Opioidrezeptoren, die nach den an den jeweiligen Rezeptor bindenden „Leitsubstanzen” benannt worden sind: den µ-Rezeptor für Morphin, den κ-Rezeptor für Ketocyclazocin und den δ-Rezeptor für Deltorphin. Die hohe analgetische Potenz von selektiven µ-Agonisten wie Morphin und dessen Abkömmlingen oder Fentanyl und seinen Derivaten ist untrennbar mit Atemdepression, Bradykardie, Obstipation, Toleranz und Euphorie verknüpft. Die Besetzung der κ-Rezeptoren führt ebenfalls zu einer guten Analgesie, dies jedoch bei wesentlich geringer ausgeprägter Atemdepression, Bradykardie und Toleranz, aber häufig auftretender Dysphorie. Die δ-Agonisten haben zwar ein noch günstigeres Nebenwirkungsprofil, aber ihre analgetische Potenz ist zu gering, um sie therapeutisch nutzen zu können. 1994 wurde ein weiterer Vertreter der Opioid-Rezeptorfamilie, der so genannte ORL-(Opioid-Receptor-Like)1-Rezeptor identifiziert. Wie der Name sagt, ist man sich über seine Funktion noch nicht im Klaren. Gefunden wurde er bei der Suche nach dem Rezeptor für das schmerzerregende Nociceptin.

 

Es ist jedoch schwierig, zweifelsfrei zu belegen, dass dieses Morphin nicht über die Nahrungskette oder gar durch Laborkontamination in das natürliche Untersuchungsmaterial gelangt ist. Häufig waren die gefundenen Mengen so klein, dass sie nur durch spezifische, aber gleichzeitig zu wenig spezifische Antigen-Antikörper-Reaktionen nachgewiesen werden konnten. Diese immunologischen Reaktionen beruhen auf der Erkennung eines Molekülteils durch den Antikörper. Haben andere Moleküle im Testmaterial ähnliche Strukturelemente, kann es zu falsch positiven Ergebnissen kommen. Insofern sind einige der ersten Berichte kritisch zu bewerten.

Es gibt aber auch nachhaltige Beweise, dass Morphin tatsächlich in tierischen Organismen gebildet wird. Dazu »füttert« man Zellen von Lebewesen, von denen man annimmt, dass sie das Opioid produzieren, mit markierten Vorstufen der Morphin-Biosynthese und sucht dann nach dem markierten Morphin oder dessen Vorstufen, zum Beispiel mit massenspektrometrischen Messungen (31).

Die Arbeitsgruppe von Zenk konnte in mehreren menschlichen Zelllinien Morphin, Reticulin und Norlaudanosin zumeist in femtomolaren Konzentrationen massenspektrometrisch nachweisen. Sie wählten humane Neuroblastom- und Pankreaskarzinom-Zellen aus, um im ersten Schritt den 18O2-Einbau zu untersuchen. Der markierte Sauerstoff wurde in der Epoxid-Brücke und der phenolischen OH-Gruppe wieder gefunden. Anschließende Fütterungsexperimente mit 13C-markiertem Tyramin ergaben den Einbau in den Cyclohexen-Ring des Morphins. Ebenso führte die Fütterung von 13C-markiertem Reticulin und Thebain (32) sowie Salutaridinol (33) zu entsprechend markiertem Morphin. Weitergehende Untersuchungen zeigten eine große Ähnlichkeit der Biosynthesewege in Pflanzen und menschlichen Zellen.

Damit wurde erstmals der eindeutige Beweis erbracht, dass Morphin im Menschen gebildet wird, ohne dass zuvor Kontakt mit dem Stoff bestanden hatte. Es bleibt zu untersuchen, welche Bedeutung endogenes Morphin im Vergleich zu den Enkephalinen für den menschlichen Organismus hat. Außerdem steht der Beweis noch aus, dass auch gesunde menschliche Zellen in der Lage sind, Morphin zu synthetisieren. Es bleibt also immer noch viel zu tun!

Wie Morphin wirkt

Seit Jahrhunderten dient das im Pflanzen- und Tierreich vorkommende Morphin zur Behandlung starker Schmerzen, wie sie nach einer Operation oder bei Krebserkrankungen auftreten. Morphin vermittelt seine Wirkung im Wesentlichen über den µ-Opioidrezeptor, dessen Aktivierung zur Schmerzlinderung, aber unweigerlich auch zu Atemdepression, Bradykardie, Obstipation, Toleranz und Euphorie führt. Da alle im Handel befindlichen Opioide wie Oxycodon, Hydromorphon, Tilidin, Methadon, Fentanyl und Analoga im Wesentlichen als Agonisten am µ-Rezeptor wirken, haben sie von Nuancen abgesehen auch dasselbe Wirk- und Nebenwirkungsprofil (4, 34).

Liganden der beiden anderen Opioidrezeptoren κ und δ vermitteln zwar weniger Atemdepression, Toleranz und Sucht, sind aber auch nicht so stark analgetisch wirksam. Zudem lösen κ-Liganden dysphorische Effekte aus, was einen therapeutischen Einsatz nahezu ausschließt. So wundert es nicht, dass bisher weder reine κ- noch δ-Liganden therapeutisch verfügbar sind.

Jedoch sind gemischte Liganden wie Pentazocin, Butorphanol und Nalbuphin von großer Bedeutung. Sie zeigen neben einer agonistischen Wirkung am κ-Rezeptor eine antagonistische oder partiell agonistische Wirkkomponente am µ-Rezeptor. Diese Kombination führt zu einer ausgeprägten Analgesie bei gleichzeitig geringerer Atemdepression, fehlender Obstipation und meist schwachem Abhängigkeitspotenzial (35). Überwiegt wie bei Pentazocin und Buprenorphin die µ-Komponente, steigt mit der schmerzlindernden Potenz auch die Abhängigkeitsproblematik. Ist wie bei Nalorphin und Cyclazocin eine starke κ-Komponente vorhanden, verhindert die Dysphorie den therapeutischen Einsatz.

Eine Comedikation mit »kleinen« Analgetika, trizyklischen Antidepressiva, Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien oder Steroiden ist manchmal unumgänglich, um Schmerzen wirksam zu bekämpfen (36). Häufig stehen bereits feste Kombinationen zur Verfügung, wie bei einem kürzlich eingeführten Präparat mit 325 mg Paracetamol und 37,5 mg Tramadol, das bei mittelschweren bis starken Schmerzen gemäß der zweiten Stufe der WHO-Schmerzleiter eingesetzt werden soll (37).

Sertürner hat seinen Extrakt ausgiebig getestet und ist davon schlussendlich süchtig geworden. Dieses Schicksal erleiden Patienten, die mit Morphin behandelt werden, normalerweise nicht, denn sie erhalten nach einem exakten Zeitplan nur Dosen, die die Schmerzen bekämpfen und nicht zum Kick und zu lebhaften Fantasien führen. Somit entsteht keine psychische Abhängigkeit.

Technologische Raffinessen

Um die Entstehung von Sucht zu verhindern und gleichzeitig die unerwünschten Wirkungen zu reduzieren, sind sehr gleichmäßige Plasmaspiegel ohne Morphin-Spitzenwerte notwendig. Die 1983 in den Markt eingeführten Retardtabletten (MST) waren ein wichtiger Schritt in diese Richtung, denn mit ihnen können gleichmäßige Wirkspiegel über bis zu zwölf Stunden erzeugt werden. Damit lösen sie auch das zweite große Problem des Morphins, die kurze Halbwertszeit (t1/2 unter 5 Stunden). Transdermale Pflaster wie das Membranpflaster Durogesic®, dessen Membran die Freisetzung des Morphin-Abkömmlings Fentanyl (1991) über mehrere Tage kontrolliert, oder das Matrixpflaster Transtec® (2001), das ein Hautdepot aufbaut, aus dem Buprenorphin über mehrere Tage heraus diffundiert, sind unersetzlich in der Langzeitbehandlung schwerer Schmerzen. Durchbruchschmerzen können behandelt werden mit einer Fentanyl-Lutschtablette am Stiel (Lollipop Actiq®) oder neuen Aerosolsystemen. Dazu zählen beispielsweise AERx®, das mit Morphin-Lösung beladen wird, oder PCA-Geräte (patientenkontrollierte Analgesie), die häufig mit Morphin, Hydromorphon oder Fentanyl, aber auch mit Nicht-Opioiden betrieben werden (38).

 

Literatur

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  4. Holzgrabe, U., Projahn, H., Ulmer, D., Stark wirksame Schmerzmittel ohne kritische Nebenwirkungen: Ist das möglich? Pharm. Ztg. 148 (2003) 1345-1351.
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Die Autorin

Ulrike Holzgrabe studierte Chemie und Pharmazie in Marburg und Kiel. Es folgten 1982 die Approbation, 1983 die Promotion und 1989 die Habilitation in Pharmazeutischer Chemie in Kiel sowie 1990 Rufe auf C3-Professuren nach Bonn und Berlin. Holzgrabe entschied sich für Bonn, wo sie von 1997 bis 1999 auch Prorektorin der Universität war. Rufe auf C4-Professuren nach Tübingen und Münster schlug sie 1998 aus, um ein Jahr später als Lehrstuhlinhaberin nach Würzburg zu gehen. Einen Ruf an die FU Berlin lehnte sie 2004 ab. Die Apothekerin ist seit Januar 2004 Präsidentin der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG). Seit 2000 ist Holzgrabe Mitglied der Deutschen Arzneibuchkommission am BfArM und dort Vorsitzende des Ausschusses »Pharmazeutische Chemie« und seit 2001 Mitglied der Europäischen Arzneibuchkommission. Ihre Arbeitsschwerpunkte sind neben der Arzneibuchanalytik die Entwicklung von Antiinfektiva, opioidartigen Analgetika sowie Liganden an muscarinischen Rezeptoren.

 

Anschrift der Verfasserin:
Professor Dr. Ulrike Holzgrabe
Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie
Universität Würzburg
Am Hubland
97074 Würzburg
u.holzgrabe@pharmazie.uni-wuerzburg.de
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