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Neue Strategie in der Tumortherapie

09.08.2004  00:00 Uhr
.Angiogenesehemmung

Neue Strategie in der Tumortherapie

von Anja Friederike Hofner, Maximiliansau, und Christian Peifer, Tübingen

Gut dreißig Jahre nachdem erstmals die Bedeutung der Neoangiogenese für das Tumorwachstum beschrieben wurde, markiert die Zulassung des monoklonalen Antikörpers Bevacizumab in den USA den Beginn einer neuen Ära in der Tumortherapie. Die Angiogeneseforschung befindet sich derzeit in einer faszinierenden Aufbruchsituation. Schon bald könnten neue Substanzen die Tumortherapie bereichern.

Bereits 1971 entdeckte J. Folkman von der Universität Harvard das Prinzip der Angiogenesehemmung (1). Mikrotumoren oder kleine lokale Metastasen wachsen ohne Anschluss an das Gefäßsystem nicht weiter, sondern bilden eine relativ stabile Zellpopulation, in der sich Zuwachs und Apoptose die Waage halten. Erst nach der Vaskularisierung, also Verbindung mit dem Blutkreislauf und meist auch dem Lymphsystem, kommt es zu einem Wachstumsschub des Tumors. Die Apoptose wird vermindert und ein sprunghafter Größenzuwachs bis um das 16.000fache innerhalb weniger Wochen ist die Folge.

Gleichzeitig eröffnet die Vaskularisierung auch den Weg zu weiterer Metastasierung, wenn Tochterzellen über die Blut- und Lymphbahnen in andere Gewebe streuen können. Unterbindet man jedoch die dazu notwendige Gefäßneubildung, bleibt der Tumor oft auf minimalem Raum stabil (2).

Was diesen Ansatz zur Tumortherapie so attraktiv macht, ist die Tatsache, dass beim Erwachsenen eine basale Gefäßneubildung praktisch nicht stattfindet. Außer zur Wundheilung und bei der Ovulation/Menstruation findet man eine Neo-Vaskularisierung nur bei pathologischen Prozessen wie Tumoren, diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makuladegeneration am Auge sowie einigen autoimmun bedingten und/oder entzündlichen Prozessen.

 

Abkürzungen
  • EGF: Epidermal Growth Factor
  • COX: Cyclooxigenase
  • FGF: Fibroblast Growth Factor
  • GM-CSF: Granulozyten-Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor
  • IL: Interleukin
  • KIT: Stammzellwachstumsfaktor-Rezeptor
  • MMP: Matrix-Metalloproteinase
  • PDGF: Platelet Derived Growth Factor
  • PAI: Plasminogen-Aktivator-Inhibitor
  • tPA: Gewebe-(tissue)-Plasminogen-Aktivator
  • TAT: Transaktivator
  • VCAM: Vascular-cell Adhesion Molecule
  • VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor

 

Besonders drastisch wird die Bedeutung der Angiogenese für das Tumorwachstum an der neuen Form des Kaposi-Sarkoms sichtbar. In seiner ursprünglichen Variante befällt der Tumor vor allem alte Männer, wächst langsam und ist mit einer geringen Aggressivität und Mortalität assoziiert. Bei HIV-positiven Patienten jedoch wird zusätzlich zum Angiogen Fibroblast Growth Factor-2 (FGF-2) noch der Gen-Transaktivator TAT exprimiert, der die Wirkung von FGF-2 verstärkt. Dadurch mutiert der Tumor auf Grund verstärkter Angiogenese zu einer schnell wachsenden, hoch aggressiven Variante mit hoher Mortalitätsrate, die hauptsächlich bei jungen Männern auftritt (3).

Angiogenese-Inhibitoren werden vor allem bei soliden Tumorarten geprüft, für die es bisher kaum effektive Therapien gibt: Bronchial-, Mamma- und Prostatakarzinome, Kopf-Hals-Tumoren (Glioblastome) und Karposi-Sarkome, aber auch Melanome, Lymphome und multiple Myelome (2). Die Effektivität der Therapie ist bei solchen Tumoren am größten, bei denen das Gefäßwachstum besonders ausgeprägt ist und nimmt beispielsweise in der Reihenfolge Glioblastom – Adenokarzinom – Sarkom ab (4).

Prinzip der Angiogenese

Neue Gefäße, auch Lymphgefäße, werden nicht durch Umwandlung von bestehenden Zellverbänden oder aus Vorläuferzellen de novo gebildet, sondern entstehen durch Aussprossung aus bestehenden Gefäßen (5).

Grundlage für Gefäßbildungsaktivitäten ist stets eine lokale Hypoxie von Zellen, sei es in einem funktionellen Gewebe oder einem wachsenden Tumor. Lokale Hypoxie induziert, wahrscheinlich vermittelt über zelluläre Sauerstoff-sensitive Häm-Proteine, eine Reihe von angiogenen Stimuli, insbesondere das Schlüsselprotein VEGF (Vaskular Endothelial Growth Factor). Etliche Tumorzelllinien sind in der Lage, VEGF direkt zu sezernieren.

Der Wachstumsfaktor bindet an Tyrosinkinase-gekoppelte Membranrezeptoren auf ruhenden Endothelzellen und regt diese zur Sekretion von Proteasen wie Plasminogen-Aktivator an, die die Gefäßwände durchlässiger machen. Oh und Wilting von der Universität Freiburg konnten zeigen, dass Tumorzellen, die den VEGF-Subtyp C bilden, auch das Anwachsen von Lymphgefäßen induzieren (6). Gleichzeitig werden Endothelzellen zur Proliferation angeregt und wandern in Richtung des Stimulus aus dem Blutgefäß aus. Unter dem Einfluss spezifischer Integrine binden sie dann an extrazelluläre Matrixproteine wie Vitronectin. Dieser Bindungsschritt scheint essenziell zu sein, denn eine Blockade dieser Proteine führt zur Apoptose der auswachsenden Zellen (7). Schließlich formieren sich die Endothelzellen zu einem neuen Lumen und fusionieren mit einem durchbluteten Gefäß. Endothelzellen von derart „gereiften“ Kapillaren bleiben unter normalen, physiologischen Bedingungen bis zu erneuter Aktivierung in Ruhe.

Physiologisch ist die lokale Homöostase aus angiogenen und antiangiogenen Faktoren, die in ihrer Komplexität noch immer nicht ganz erfasst ist, sehr fein ausbalanciert (Tabelle). Dass Tumorzellen im Gegensatz zu ausdifferenzierten Zellen Signale aussenden, die zur Gefäßneubildung führen, kann an ihrer mangelnden Ausdifferenzierung liegen.

 

Stimuli der Angiogenese Inhibitoren der Angiogenese VEGF Heparin Fibroblast Growth Factor 1 und 2 Cortison Angiogenin Angiostatin (27,6 kDa, C-terminaler Großteil von Plasminogen) Tumor Necrosis Factor alfa Endostatin (20 kDa, C-terminales Ende von Kollagen XVIII) Interleukin 8 Interferon alfa und beta Hyperglykämischer Faktor (HGF) Thrombospondin Proliferin Prolactin GM-CSF   E-Selectin   Prostaglandin E1 und E2  

Tabelle: Natürliche Inhibitoren und Stimuli der Angiogenese

 

Eingriffe in den Gefäßaufbau

Das gemeinsame Merkmal der Angiogenese-Inhibitoren ist der Angriffspunkt an den Endothelzellen des tumorversorgenden Gefäßsystems. Damit sinkt die Wahrscheinlichkeit einer Therapieresistenz, da Endothelzellen genetisch stabiler als Tumorzellen und in der Regel nicht maligne transformiert sind.

Die meist moderate Toxizität der Angiogenese-Inhibitoren erlaubt die Kombination mit der klassischen Chemo- und/oder Radiotherapie. Dadurch können Effekte potenziert werden, wenn zahlreiche Tumorzellen von einzelnen Gefäßen abhängig sind. Die Therapie gelangt dort an ihre Grenze, wo am Tumorrand Krebszellen von normalen Gefäßen versorgt werden. Da Angiogenese-Inhibitoren in der Regel nur zytostatisch wirksam sind, wird eine Therapie lebenslang erfolgen müssen. Bisherige klinische Studien zeigen, dass mit den neuen Wirkstoffen zumindest eine additive Wirkung zu etablierten Therapien erzielt werden kann.

Prinzipiell kann die Gefäßneubildung durch Eingriffe an jedem Schritt des Gefäßaufbaus gestört werden. Daher wird derzeit eine Fülle von Stoffen auf antiangiogene Eigenschaften untersucht. Das US-amerikanische National Cancer Institute (NCI) veröffentlicht auf seiner Internet-Homepage den aktuellen Stand der ihm gemeldeten klinischen Prüfungen, wobei die Substanzen nach Angriffsmechanismen gruppiert sind (8). Derzeit befinden sich über 50 teils neu entwickelte, teils altbekannte und in anderen Indikationen zugelassene Substanzen in klinischen Prüfungen bis Phase III, in der Regel als Zusatz zu Standard-Therapieschemata.

Im Bereich Matrixabbau und Membranstabilisierung werden beispielsweise niedermolekulares Heparin, neu synthetisierte Metalloprotease-Inhibitoren und das altbekannte Suramin bei verschiedenen Tumorarten untersucht. Die Inhibierung der Sekretion und Proliferation von Endothelzellen durch 2-Methoxy-Estradiol, Soja-Isoflavone, Thalidomid und neue Analoga werden unter anderem bei Melanomen, kleinzelligem und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, Nierenzell- und Ovarialkarzinom sowie Myelodysplasien untersucht. Bereits als gut wirksam erwiesen hat sich die Inaktivierung von VEGF durch einen spezifischen Antikörper (Bevacizumab, Avastin™). Für die Blockade des VEGF-Rezeptors oder dessen Signaltransduktion werden spezifische Antikörper und niedermolekulare Substanzen geprüft.

Auch für die finalen Schritte wie die Gefäßaussprossung und das Zusammenwachsen der Kapillarenden unter dem Einfluss von Integrinen werden spezifische Anti-Integrin-Antikörper (Vitaxin™) entwickelt; klinische Studien befinden sich hier in den Phasen I bis II (Melanom). Da mittlerweile zahlreiche Substanzen, beispielsweise die Prostaglandine E1 und E2, als proangiogen identifiziert wurden, kann man auch in deren Synthese eingreifen.

Ära der Tyrosinkinase-Hemmer

Ein Schlüsselschritt in der Aktivierung der Gefäßneubildung durch zahlreiche essenzielle Angiogenesefaktoren (EGF, PDGF, FGF, VEGF) ist die Kinase-vermittelte Phosphorylierung von Tyrosin-Hydroxylgruppen an Signalproteinen durch ATP. Dieser Vorgang soll am Beispiel des VEGF verdeutlicht werden.

Auf Gefäßendothelzellen befindet sich der transmembranäre VEGF-2-Rezeptor (VEGFR-2), der aus sieben extrazellulären Immunglobulin-Domänen, einer transmembranären Polypeptidsequenz und einer intrazellulären Domäne mit der Tyrosinkinase besteht. Durch die Bindung von VEGF an die extrazelluläre Domäne erfolgt eine Rezeptordimerisierung und dadurch eine Phosphorylierung der intrazellulären Tyrosinkinase. Die so aktivierte Tyrosinkinase phosphoryliert nun mittels ATP ihrerseits Signalproteine und setzt eine Signaltransduktion bis zum Zellkern in Gang. Die Folge ist die Synthese von Proteinen, die für die Angiogenese entscheidend sind.

Durch die Blockade der VEGF/VEGFR-2 Schlüsselstelle kann der Angiogeneseprozess effektiv gehemmt werden. Daher sucht man intensiv nach selektiven ATP-kompetitiven Kinase-Inhibitoren. Dies ist jedoch aus mehreren Gründen sehr schwierig: Alle involvierten Kinasen nutzen ATP, und die ATP-Bindungsdomäne ist hoch konserviert, das heißt, sie unterscheidet sich bei einzelnen Kinasen kaum. Weiterhin muss ein Inhibitor mit den hohen intrazellulären Konzentrationen an ATP konkurrieren. Und schließlich wurden bis heute im menschlichen Genom mehr als 500 Gene für Proteinkinasen („Kinom“) identifiziert.

Lange Zeit galt daher das Dogma, dass die ATP-Bindungsstelle der Enzymklasse kein „gutes“ Target für die Arzneistoffentwicklung sei. Als Parke-Davis einen wenn auch schwachen, jedoch selektiven EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor entdeckte, entwickelte sich in der klinischen Welt ein zunehmendes Interesse an Kinase-Inhibitoren.

EGF-R-Inhibitor Gefitinib

Der erste therapeutisch genutzte Hemmstoff des Epidermal Growth Factor-Rezeptors (EGFR-Inhibitor) Gefitinib (Iressa) blockiert die ATP-Bindungsstelle der Rezeptorkinase im Zellinneren und hemmt so die Signalkaskade, die zur Zellproliferation führt. In fast allen soliden Tumoren, unter anderem auch im nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC), ist der EGFR überaktiv und damit ein viel versprechendes Target.

Die Wirksamkeit beim NSCLC wurde durch verschiedene klinische Studien belegt. Die Behandlung mit Gefitinib führte bei mehr als der Hälfte der chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten neben einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität zur Stabilisierung oder sogar zum Rückgang der Tumoren. Bei täglicher Einnahme von 250 mg peroral waren die häufigsten Nebenwirkungen Diarrhö und ein leichter Hautausschlag.

Die Blockade des EGFR durch Gefitinib resultiert auch bei anderen soliden Tumoren klinisch in einer hohen Ansprechrate. Ermutigende Ergebnisse liegen bei Kolorektal-, Kopf-Hals-, hormonunabhängigen Prostata- sowie Mamma- und Ovarialkarzinomen vor (9).

Am 30. Juni wurde mit dem spezifischen monoklonalen Antikörper Cetuximab (Erbitux®) der erste EGF-Rezeptorblocker in der EU zugelassen. Die Zulassung erfolgte zur Second-line-Therapie in Kombination mit Irinotecan für Patienten mit EGFR-positivem metastasierten Kolonkarzinom, nachdem bei etwa der Hälfte der behandelten Patienten eine teilweise oder komplette Tumorregression nachgewiesen wurde (10).

Multikinase-Inhibitoren

Eine entscheidende Problematik bei der Entwicklung von Kinase-Inhibitoren ist die Selektivität der Substanzen für ein bestimmtes Enzym. Die ATP-Bindestelle selbst unterscheidet sich bei verschiedenen Kinasen wenig; durch Röntgenkristallstrukturdaten konnte jedoch gezeigt werden, dass von ATP unbesetzte variable Bereiche existieren. Durch gezielte Adressierung spezifischer Wechselwirkungen in der ATP-Bindetasche ist es gelungen, einige (relativ) selektive ATP-kompetitive Liganden zu identifizieren.

Auf Grund der großen Ähnlichkeit der Proteinkinasen besitzen Hemmstoffe trotzdem oft Affinität zu anderen Kinasen. Meistens werden in präklinischen Prüfungen zudem nur etwa 100 der über 500 humanen Kinasen erfasst, weshalb potenzielle (Neben-)Wirkungen bei der Anwendung am Patienten beobachtet werden müssen.

Prinzipiell ist ein hoch spezifischer Inhibitor nicht absolut notwendig, solange er nur pathologisch relevante Kinasen hemmt. Neuere Entwicklungen zielen daher auf Verbindungen ab, die als Multikinase-Inhibitoren wirken. Solche Substanzen sollen gleichzeitig mehrere an der Angiogenese beteiligte Rezeptor-Tyrosinkinasen blockieren.

Ein Beispiel ist der Tyrosinkinase- oder besser Multikinase-Inhibitor SU11248 (11). Der Wirkstoff ist peroral verfügbar und hemmt ATP-kompetitiv neben den VEGFR-Tyrosinkinasen gleich mehrere wichtige Wachstumsfaktorkinasen, unter anderem den Platelet Derived Growth Factor Receptor (PDGFR) und den Stammzellwachstumsfaktor-Rezeptor (KIT). Erste Ergebnisse beim metastasierten therapieresistenten Nierenzellkarzinom sind viel versprechend. So konnte durch SU11248 bei 33 Prozent der Patienten eine Teilremission und bei 40 Prozent immerhin eine Stabilisierung des Tumors erreicht werden.

Auf Grund der Bandbreite der inhibierten Kinasen könnte SU11248 auch bei metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) indiziert sein, bei denen Imatinib (Glivec) eingesetzt wird. Imatinib fand zunächst außerhalb des Angiogeneseprozesses Zugang zum Arzneimittelschatz. Der Wirkstoff blockiert die ATP-Bindungsstelle der Bcr/Abl-Tyrosinkinase und ist zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) seit November 2001 zugelassen (Molekül des Jahres 2002; PZ-Innovationspreis). Insbesondere die gleichzeitige Hemmung von KIT gab Anlass, den Inhibitor auch bei GIST zu testen (12, 13). Für diese Indikation erhielt Imatinib in Europa im Februar 2002 die Zulassung.

Bevacizumab gegen VEGF

Bevacizumab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der den Schlüsselwachstumsfaktor VEGF aus dem Blutkreislauf abfängt und so inaktiviert. Er ist in den USA seit diesem Jahr als Zusatz zu 5-Fluorouracil-haltigen Standardschemata zur Behandlung des Kolorektalkarzinoms zugelassen (Avastin).

Der Antikörper wurde in einer placebokontrollierten und randomisierten Studie mit 925 Patienten mit nicht vorbehandelten, metastasierten kolorektalen Karzinomen additiv zur alleinigen Standardtherapie („Saltz-Schema”: 5-Fluorouracil, Irinotecan und Leucovorin) getestet. Die Überlebenszeit der Patienten konnte um etwa fünf Monate (von 15,6 auf 20,3 Monate) verlängert werden. Bedeutendste, aber seltene Nebenwirkungen sind neben gastrointestinalen Perforationen erwartungsgemäß Störungen der Wundheilung. Als häufigere unerwünschte Effekte traten Nasenblutungen, Blutdruckanstieg und Proteinurie auf. Die moderne Antikörperbehandlung hat allerdings ihren Preis. Die monatliche Behandlung kostet für einen Patienten etwa 4000 US-Dollar (14).

Renaissance von Thalidomid

Eine Renaissance hat Thalidomid (Contergan®, 1958 bis 1962) durch seine Wirksamkeit als Angiogenese-Inhibitor erfahren. Vermutlich ist das S(-)-Enantiomer für die mit der Antiangiogenese korrelierten teratogenen Effekte verantwortlich. Es wurden mehrere Wirkmechanismen identifiziert: Inhibierung von TNF-a-Synthese und -Freisetzung, Antagonismus zu basic-FGF, Beeinträchtigung der Expression von Wachstumsfaktoren der Integrinfamilie VCAM 1 (CD106) und E-Selectin sowie des Integrins avb3.

Thalidomid wird heute trotz Unkenntnis des genauen molekularen Mechanismus in einer Dosierung von 800 mg/d über 80 Tage beim multiplen Myelom angewendet. Weiterhin läuft eine Phase-II-Studie (100 mg/d) bei Patienten mit Melanom, Nierenzell- und Ovarialkarzinom. Verschiedene Analoga befinden sich in präklinischer und klinischer Entwicklung.

Auf Grund der Erfahrungen mit Conterganâ ist die Anwendung von Thalidomid streng reglementiert. Abgesehen von der durch Verhütung vermeidbaren Teratogenität sowie schmerzhaften peripheren Neuropathien und Sedation ist die Verträglichkeit allgemein sehr gut (15).

Combretastatin- A4-Phosphat

Die überwiegende Zahl der antiangiogenetisch wirksamen Verbindungen zielt auf Schlüsselschritte des angiogenen Prozesses ab. Diese Stoffe können das Wachstum von neuen Blutgefäßen vermindern, beeinflussen aber kaum das bestehende Gefäßsystem im Tumor. Daher suchte man nach Substanzen, die das bereits gebildete Kapillarsystem im Tumor attackieren. Im engeren Sinne können sie daher nur bedingt als antiangiogenetisch wirksam bezeichnet werden.

Als mögliches Target für einen Angriff auf das Tumorgefäß bietet sich das Tubulinsystem an, das sich von dem in physiologisch etablierten Gefäßen unterscheidet. Darauf beruht der Einsatz des außergewöhnlich potenten Tubulin-Polymerisationshemmers Combretastatin A-4 (CA-4). Der Naturstoff ist einer der aktivsten Inhibitoren an der Colchicin-Bindungsstelle. Wegen seinen schlechten pharmakokinetischen Eigenschaften (hohe Lipophilie, niedrige Wasserlöslichkeit) wurde das Dinatriumphosphat (CA-4P) als Prodrug synthetisiert. Dieses ist gut bioverfügbar und das Wirkprinzip CA-4 wird durch unspezifische Phosphatasen am Wirkort freigesetzt.

Ein Vorteil von CA-4 ist, dass die Verbindung kein Substrat der Multiple Drug Resistance-Pumpe ist. Man geht davon aus, dass dies den Hauptgrund für die sehr gute Wirksamkeit gegen MDR-positive Krebszelllinien darstellt und eine Resistenzentwicklung wenig wahrscheinlich ist.

CA-4 und sein Prodrug wurden für eine klinische Entwicklung sowohl in den USA als auch Großbritannien ausgewählt. Mittlerweile existieren viele Belege der klinischen Wirksamkeit, die sich in einem „Shutdown“ (Verschluss) der Tumorgefäße und einem rapiden Abfall des Blutstroms in Tumoren manifestiert. Durch das Drosseln oder Abschneiden der Blutversorgung einer Kapillare gelingt es, sehr viele von dem Gefäß abhängige Tumorzellen abzutöten. Schon nach kurzer Exposition mit CA-4 resultiert ein lang anhaltender, jedoch reversibler zytotoxischer Effekt gegen proliferierende Endothelzellen. CA-4 drosselt den Blutfluss in Tumoren bereits unterhalb der Dosis, die in normalen Geweben antiproliferativ oder zytotoxisch wirkt (1/10 der maximum tolerated dose), so dass von einer moderaten therapeutischen Breite gesprochen werden kann.

Diese Eigenschaften unterscheiden CA-4 wesentlich von anderen Tubulin depolymerisierenden Stoffen wie Colchicin oder Vinca-Alkaloiden. CA-4 wird auch in Kombination mit klassischen Zytostatika oder Bestrahlung geprüft. Selbst nach längerer Behandlung und komplettem „Shutdown“ der Tumorgefäße überlebt allerdings ein Rest an Tumorzellen im Randbereich, die von normalen Gefäßen versorgt werden (16).

Chemoprävention als neues Gebiet

Der erste in Europa zugelassene Angiogenese-Hemmstoff wird voraussichtlich im Spätjahr 2004 von der Firma Pfizer auf den Markt gebracht (Celecoxib; Onsenal®).

In klinischen Prüfungen fiel bei Patienten, die mit nichtsteroidalen Antiphlogistika behandelt wurden, ein deutlicher Rückgang der Inzidenz von Kolorektalkarzinomen auf. Dieser Effekt konnte in epidemiologischen Studien mit der Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2) korreliert werden. Mittlerweile ist belegt, dass etliche Tumorzelllinien COX-2 überexprimieren und dass das Enzym selbst über das synthetisierte Prostaglandin E2 direkt angiogenetisch und apoptosehemmend wirkt (17).

Bei der Kolonkarzinomentwicklung entstehen über Jahre hinweg im Darm, besonders bei relativ ballaststoffarmer Ernährung, aus normaler Mucosa über veränderte Einzelzellen adenomatöse Polypen, die dann entarten können. Für einen gezielten Therapieversuch bot sich mit der familiären adenomatösen Polypose (FAP) eine Erkrankung an, bei der eine Genmutation in der Keimbahn den natürlichen Entwicklungsverlauf des Darmkrebses beschleunigt. Träger des mutierten Gens weisen in der Regel Hunderte von adenomatösen Polypen auf und entwickeln bis zum Alter von etwa 35 Jahren nahezu immer Kolonkarzinome. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit steigt mit Anzahl und Größe der Polypen. Bei einem Großteil der Patienten mit FAP muss das Kolon bereits in jungen Jahren teilweise oder komplett entfernt werden. Auf Grund der Vererbbarkeit können Risikopersonen leicht identifiziert werden.

Die Zulassung des COX-2-Hemmers Celecoxib zur Chemoprävention bei der FAP basierte im Wesentlichen auf einer Studie, bei der Anzahl und Größe der adenomatösen Polypen bei einer sechsmonatigen Therapie mit zweimal täglich 400 mg Celecoxib hoch signifikant abnahmen (18). Die Verträglichkeit war sehr gut, hauptsächliche Nebenwirkungen waren Durchfall und Bauchschmerzen. Allerdings war die Studie mit 77 Patienten klein, und die Resultate schwankten interindividuell stark. Langfristige Ergebnisse und konkrete Auswirkungen auf die Tumorentwicklung stehen noch aus. Onsenal® soll zusätzlich zu bisherigen Therapien eingesetzt werden.

Paradigmenwechsel?

Nach den bisherigen Studienergebnissen reicht die alleinige Hemmung der Angiogenese nicht aus, um das Tumorwachstum vollständig zu stoppen. Angiogenese-Inhibitoren könnten aber als Zusatz zu etablierten Regimen eingesetzt werden. Zudem sprechen wie bei den „klassischen“ Zytostatika nicht alle Tumoren gleich gut auf die Therapie an. Obwohl eine Resistenzentwicklung der Endothelzellen gegen Angiogenese-Hemmer unwahrscheinlich scheint, wird dies in Langzeitstudien erforscht.

Mit der Einführung von wirksamen Angiogenese-Inhibitoren ist gegenwärtig ein Paradigmenwechsel in der Krebsbehandlung im Gang. Dass sich jedoch das Prinzip der getakteten Dosen und der kontinuierlichen Tumorminimierung anstelle angestrebter Eradikation durchsetzen wird, ist unwahrscheinlich. Ein grundlegendes Problem ist die Notwendigkeit einer lebenslangen Weiterbehandlung. Da nur weiteres Wachstum verhindert wird, ist gegenwärtig entweder eine rein palliative, lebensverlängernde Therapie in Spätstadien oder eine möglichst frühzeitige Behandlung von Tumoren oder Präkanzerosen denkbar. Eine präventive Behandlung ist aber nur bei hoch profitierenden Risikogruppen, wie bei Patienten mit FAP, gerechtfertigt, nicht generell bei den meisten Tumorarten.

Ermutigend ist, dass Angiogenese-Inhibitoren die Wirksamkeit bisheriger Therapieschemata verstärken. Interessant dürften auch Kombinationsstudien mit Bestrahlung werden. Dieser Ansatz muss als Option und weiterer Baustein in der Kombinationstherapie für Krebsbehandlung gelten.

 

Dank: Die Autoren danken David Domeyer, Institut für Pharmazie, Universität Tübingen, für das Erstellen von Modelling-Bildern [nur in der Druckausgabe].

 

Literatur

  1. Folkman, J, Tumor angiogenesis: the therapeutic implications. N. Engl. J. Med. 285 (1971) 1182 - 1186.
  2. Carter, S. K., Clinical Strategy fort he development of angiogenesis inhibitors. The Oncologist 5, Suppl. 1 (2000) 51 - 54.
  3. Ensoli, B., et al. Synergy between basic fibroblast growth factor and HIV-1 TAT protein in induction of Kaposi's sarcoma. Nature 371 (1994) 674 - 680.
  4. Brem, S., Cotran, R., Folkman, J., Tumor angiogenesis: a quantitative method for histologic grading. J. Natl. Cancer Inst. 48 (1972) 347 - 356.
  5. Cursiefen, C., Schönherr, U., Prinzipien der Angiogenese und Angiogenesehemmung am Auge. Klein. Monatsbl. Augenheilkd. 210, Nr. 6 (1997) 341 - 351.
  6. Oh, S. J., et al., VEGF and VEGF-C: specific induction of angiogenesis and lymphangiogenesis in the differentiated avian chorioallantoic membrane. Dev. Biol. 188, Nr. 1 (1997) 96 - 109.
  7. Hammes, H. P., et al., Subcutaneous injection of a cyclic peptide antagonist of vitronectin receptor type integrins inhibits retinal neovascularization. Nature Med. 2 (1996) 529 - 533.
  8. www.cancer.gov/clinicaltrials/developments/anti-angio-table
  9. Ranson, M., Wardell, S., Gefitinib, a novel, orally administered agent for the treatment of cancer. J. Clin. Pharm. Ther. 2 (2004) 95 - 103.
  10. Cunningham, D., et al., Cetuximab (C225) alone or in combination with irinotecan (CPT-11) in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-positive, irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer (MCRC). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 22 (2003) Abstract 1012.
  11. Verheul, H. M., Pinedo, H. M., Vascular endothelial growth factor and its inhibitors. Drugs Today (Barc) 39, Suppl. C (2003) 81 - 93.
  12. Nagar, B., et al., Crystal structures of the kinase domain of C-Abl in complex with the small molecule inhibitors PD173955 and imatinib (STI-571). Cancer Res. 62 (2002) 4236.
  13. Mol, C. D., et al., Structural Basis For The Autoinhibition And STI-571 Inhibition Of C-KIT Tyrosine Kinase. Crystal structure 1t46.pdb. Im Druck.
  14. www.gene.com
  15. Joglekar, S., Levin, M., The promise of thalidomide: Evolving indications. Drugs Today (Barc) 3 (2004) 197 - 204.
  16. West, C. M., Price, P., Combretastatin A4 phosphate. Anticancer Drugs 3 (2004) 179 - 187.
  17. Tatsuguchi, A., et al., Cyclooxygenase-2 expression correlates with angiogenesis and apoptosis in gastric cancer tissue. Hum. Pathol. 35, Nr. 4 (2004) 488 - 495.
  18. Steinbach, G, et al., The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N. Engl. J. Med. 342, Nr. 26 (2000) 1946 - 1952.

 

Die Autoren

Anja Friederike Hofner studierte Pharmazie an der Ludwig-Maximilians-Universität München. Nach der Approbation zur Apothekerin schloss sie sich der Arbeitsgruppe von Professor Dr. Dr. Dr. Ernst Mutschler in Frankfurt am Main an und wurde dort auf Grund einer Arbeit über Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Korrelationen von Arzneistoffen promoviert. Für mehrere Jahre war sie in der pharmazeutischen Industrie in der klinischen Forschung tätig, hauptsächlich in den Bereichen Onkologie und Immunologie. Zur Zeit arbeitet sie als freie Medizinjournalistin und Medical Writer.

Christian Peifer absolvierte zunächst das Naturwissenschaftliche Technikum Landau und studierte dann Pharmazie an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz. Nach der Approbation 1999 arbeitete er als wissenschaftlicher Mitarbeiter am Mainzer Institut für Pharmazie im Arbeitskreis von Professor Dr. Gerd Dannhardt an seiner Dissertation zu Design, Synthese und Testung von Angiogenese-Inhibitoren, die er im Herbst 2003 abschloss. Seit März dieses Jahres ist Dr. Peifer im Arbeitskreis von Professor Dr. Stefan Laufer am Pharmazeutischen Institut in Tübingen tätig.

 

Anschrift der Verfasser:
Dr. Anja Friederike Hofner
medword Medical Writing
Fischerstraße 12
76744 Maximiliansau

Dr. Christian Peifer
Pharmazeutisches Institut
Auf der Morgenstelle 8
72076 Tübingen

 

Forschungsbeitrag zu neuen Zytostatikavon Gerd Dannhardt, Mainz

Die Angiogenese ist als fundamentaler Prozess für eine Reihe von physiologischen und pathologischen Ereignissen verantwortlich. Man betrachtet sie heute als den entscheidenden Schritt im Tumorwachstum, der Invasion und der Metastasierung. Unter physiologischen Bedingungen ist die Angiogenese reguliert und wird durch ein empfindliches Gleichgewicht zwischen positiven und negativen Regulatoren kontrolliert.

Zur Überprüfung einer antiangiogenen Wirkung wurde in der Arbeitsgruppe von Professor Dr. Gerd Dannhardt ein Testsystem auf der Basis des bebrüteten Hühnereis entwickelt und validiert, das Aussagen zu verschiedenen Parametern der Neuanlage von Blutgefäßen ermöglicht. Insbesondere ist die quantitative und beobachterunabhängige Auswertung der beobachteten Effekte mittels moderner Bildanalysetechniken zu nennen. Unter Verwendung des LEICA QWin®-Standard-Bildverarbeitungsprogramms wurde ein Verfahren zur automatischen Bestimmung der Kapillarflächen entwickelt, das auf einer Grauwertdetektion beruht. Entscheidend ist dabei die Abgrenzung des Einflusses einer antiangiogenen Substanz auf die Neubildung von Kapillaren im Vergleich zu bereits vorhandenen größeren Gefäßen, die dabei unberücksichtigt bleiben.

Der Test ermöglicht ein Ranking von Inhibitoren verschiedener Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, zum Beispiel Thalidomid, Captopril und COX-Hemmstoffen, entsprechend ihrer antiangionen Potenz (1).

Gleichzeitig mit dem Aufbau des Testverfahrens erfolgten die Synthese von neuen Angiogenese-Inhibitoren sowie Untersuchungen zum Wirkmechanismus. Als molekulare Targets wurden verschiedene Proteinkinasen ermittelt. Die Potenz der Inhibitoren lässt sich mit der Struktur korrelieren und hinsichtlich Aktivität und Selektivität optimieren. Einige Substanzen sind zudem schwache Inhibitoren der Tubulinpolymerisation, allerdings besteht keine Korrelation zu der im nanomolaren Bereich liegenden Hemmwirkung auf ausgewählte Kinasen.

Aus einem Kollektiv von mehr als 50 Substanzen werden die Liganden mit der höchsten Potenz und der besten Selektivität ausgewählt, um sie in weiterführenden Untersuchungen zu profilieren. In Kooperation zwischen der Universität Mainz und Firmen soll eine mögliche therapeutische Anwendung in der Tumortherapie geprüft werden.

Literatur

  1. Dannhardt, G., Peifer, C., A Novel Quantitative Chick Embryo Assay as an Angiogenesis Model Using Digital Image Analysis. Anticancer Research 24, 3A (2004) 1545-1552.

 

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