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06.08.2001  00:00 Uhr

NABELSCHNURBLUT ALS STAMMZELLQUELLE

Medizinische Anwendung und arzneimittelrechtliche Hintergründe

von Hermann Eichler und Wolfgang Zieger, Mannheim

Seit etwa zehn Jahren gilt Nabelschnurblut als wertvolle Quelle für Stammzellen. Für die Behandlung von Krebserkrankungen bei Kindern kommen jedoch nur fremde, so genannte allogene Spenden in Frage. Vier Zentren haben sich in Deutschland auf die Einlagerung von Stammzellen aus Nabelschnurblut spezialisiert, die bei Bedarf an Patienten abgegeben werden. 1996 wurde am Institut für Transfusionsmedizin und klinische Immunologie in Zusammenarbeit mit der Universitäts-Frauenklinik Mannheim mit der Einlagerung von Nabelschnurblut-Transplantaten nicht verwandter Spender begonnen und seither mehr als 2000 Transplantate eingelagert.

Für die Therapie maligner Erkrankungen des Blut bildenden Systems stehen neben der Transplantation von allogenen Stammzellen aus Knochenmark oder peripherem Blut seit Anfang der neunziger Jahre auch Stammzell-Präparate aus Nabelschnurblut (synonym: Plazentarestblut, englisch: cord blood) zur Verfügung. Schon seit längerem war bekannt, dass menschliches Nabelschnurblut in großer Zahl sehr unreife Blut bildende Zellen enthält, die in Zellkultur reifen können. 1988 gelang Eliane Gluckman in Paris die erste erfolgreiche Transplantation von Nabelschnurblut. Ein Kind mit einer Fanconi-Anämie erhielt Nabelschnurblut des Geschwisters (10).

Anschließend setzte eine rasante Entwicklung bei der klinischen Anwendung dieser Stammzellquelle ein. Bisher wurden weltweit mehr als 1500 Patienten, meist Kinder, mit Stammzell-Präparaten aus Nabelschnurblut behandelt. Beschränkten sich die Nabelschnurblut-Transplantationen zunächst vor allem auf die Übertragung zwischen Verwandten, so zeigte sich bald, dass auch mit Nabelschnurblut von nicht verwandten Spendern eine vollständige hämatopoetische Rekonstitution nach intensivierter Chemo-/Radiotherapie möglich ist. Seither wurden große Anstrengungen unternommen, um Nabelschnurblut-Präparate für die allogene Transplantation zwischen nicht verwandten Personen zu sammeln und einzulagern (19, 20).

In der Datenbank Bone Marrow Donor Worldwide (www.bmdw.org) stehen zurzeit weltweit etwa 70 000 allogene Präparate zur klinischen Anwendung bereit. Allerdings ist der Anteil an Nabelschnurblut-Transplantaten im Vergleich zu den insgesamt mehr als 6,9 Millionen registrierten freiwilligen Blutstammzell-Spendern (davon über 1,5 Millionen in Deutschland), mit weniger als 1 Prozent immer noch sehr gering. Zudem wurden die Präparate wegen der relativ geringen Dosis an hämatopoetischen Stammzellen meist für die Behandlung von Kindern eingesetzt (13, 21).

Weil das Nabelschnurblut auch dann transplantiert werden kann, wenn Spender und Patient nur teilweise identische Gewebeantigene tragen und die tiefkühlkonservierten Nabelschnurblute unmittelbar verfügbar sind, können auch solche Patienten davon profitieren, für die entweder kein passender Fremdspender gefunden wird oder für die die Dauer der Spendersuche wegen der Dringlichkeit zur Transplantation ein hohes Risiko bergen würde (11, 20). Für diese Patientengruppe kann auch die Bereitstellung von in der Familie gezielt gesammelten und aufbereiteten (= gerichteten) Nabelschnurblut-Transplantaten erwogen werden. Hierbei handelt es sich um Spenden von Geschwistern mit identischen Gewebemerkmalen, die mit guten klinischen Ergebnissen für eine familiär-allogene Transplantation eingesetzt werden können (11, 18, 21). In der Mannheimer Einrichtung wurde bereits 1996 damit begonnen, eine Bank mit vorwiegend allogenen Nabelschnurbluten nicht verwandter Spender aufzubauen. Mehr als 2000 Präparate wurden inzwischen gesammelt und aufgearbeitet (3).

Rechtliche Grundlagen für das Entnahme- und Verarbeitungszentrum

Sowohl allogene (verwandte oder nicht verwandte) als auch autologe (Spender und Empfänger sind identisch) Transplantate aus Nabelschnurblut sind Arzneimittel aus Humanblut und unterliegen somit den Vorschriften des Arzneimittelgesetzes (AMG) (8) und des Transfusionsgesetzes (TFG) (9). Daher ist vom pharmazeutischen Hersteller nach § 13 AMG eine Herstellungserlaubnis zu beantragen, die auch die Geburtsklinik als externe Entnahmestelle mit einzubeziehen hat. Die Voraussetzungen für die Erteilung einer Herstellungserlaubnis sind im § 14 AMG festgelegt, wobei neben organisatorischen Regelungen vor allem die Sachkunde des an der Arzneimittelherstellung beteiligten Personals sowie die Eignung der Räumlichkeiten zu prüfen sind.

Um die Herstellung eines qualitativ hochwertigen Produktes zu gewährleisten, sind bei der Entnahme und Präparation von Nabelschnurblut darüber hinaus die Betriebsverordung für pharmazeutische Unternehmer (PharmBetrV) und der Leitfaden einer guten Herstellungspraxis für Arzneimittel (GMP) zu berücksichtigen (1, 15). Für die Einlagerung und spätere Weitergabe von allogenem Nabelschnurblut an Dritte ist darüber hinaus eine Zulassung beim Paul-Ehrlich-Institut als der zuständigen Bundesoberbehörde zu beantragen.

Kriterien der Spenderauswahl

Nur das Nabelschnurblut von Reifgeborenen sollte gesammelt werden. Im Einzelnen richtet sich die Spenderauswahl nach den Vorgaben der "Richtlinien zur Transplantation von Stammzellen aus Nabelschnurblut" (16) sowie den "Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie)" (17). So muss die Schwangere volljährig und in der Lage sein, die Anamneseerhebung und Aufklärung sprachlich und inhaltlich zu verstehen. Darüber hinaus muss sie der Sammlung, Lagerung und Freigabe des Nabelschnurblut-Transplantates sowie der vorgeschriebenen infektionsserologischen Untersuchung ihrer Blutprobe schriftlich zustimmen.

Schwangere, bei denen auf Grund der Anamnese oder durch Komplikationen während der Schwangerschaft oder Geburt Hinweise auf Erkrankungen bestehen, werden von der Sammlung von Plazentarestblut ausgeschlossen. Hierunter fallen im Prinzip auch solche akuten oder chronischen Infektionskrankheiten, die gemäß den Richtlinien (17) ein Ausschlusskriterium für eine Blutspende darstellen würden.

Drei bis fünf Wochen vor der Entbindung wird die Schwangere im Rahmen der Geburtsvorbereitung mit einem Informationsbogen über die Möglichkeit der Spende informiert. Bei der Aufnahme zur Entbindung wird sie vom Arzt nach Ausschlusskriterien für eine Nabelschnurblut-Spende befragt. Die Anamnese schließt die Erhebung von Angaben in der Familienlinie des biologischen Vaters mit ein. In der Regel ist hierfür ein Zeitaufwand von 20 Minuten erforderlich. Der Verlauf der Geburt sowie der gesundheitliche Zustand des Kindes werden von Mitarbeitern des Kreißsaales ebenfalls schriftlich dokumentiert.

Sammeln des Nabelschnurblutes

Hebammen und Ärzte, die Nabelschnurblut sammeln, sind für das Verfahren entsprechend einer Standard-Handlungsanweisung (SOP) geschult. Das Kind wird zwei bis drei Minuten nach vollständiger Entwicklung abgenabelt. Das distale Ende der Nabelschnur wird auf eine sterile Unterlage gelegt und die Punktionsstelle ausreichend desinfiziert. Anschließend wird die Nabelvene am distalen Ende der Nabelschnur mit einem speziellen Blutbeutel-Sammelsystem für Nabelschnurblut punktiert und dessen Schlauchklemme geöffnet. Das Plazentarestblut fließt in den tiefer liegenden Sammelbeutel und wird unter ständiger manueller Durchmischung mit dem vorgelegten Antikoagulans des Sammelbeutels antikoaguliert.

Die Entnahme von Nabelschnurblut aus der noch nicht geborenen Plazenta in situ beeinflusst den Ablauf der Geburt nicht. Das verschlossene Beutelsystem wird in einen thermoisolierten Transportbehälter verbracht und bis zur Übersendung des Materials bei 22 ±2°C im Kreißsaal gelagert. Der Transport in die Nabelschnurblutbank erfolgt in der Regel am gleichen Tag und muss bis 40 Stunden nach der Blutentnahme abgeschlossen sein.

Probenmaterial für Freigabeuntersuchungen

Als Testmaterial für die infektionsserologische Untersuchung werden 20 ml mütterliches Serum zum Zeitpunkt der Entbindung (± 48 Stunden) entnommen (16) und auf verschiedene Krankheitserreger, Antikörper und Stoffwechselparameter untersucht (HIV-1 und -2, HBs-Ag, HCV, HTLV I/II, Anti-HBc, Anti-CMV, Treponema pallidum sowie GPT). Weiterhin erfolgt aus dem Nabelschnurblut eine ABO- und Rhesus D-Blutgruppenbestimmung, eine Gewebetypisierung sowie eine Sterilkontrolle. Daneben wird der Zellgehalt einschließlich Leukozytensubtypen bestimmt (12). Die Quantifizierung der Kolonie bildenden Zellen (colony forming units (CFU)) erfolgt durch Inkubation von Leukozyten in einem Zellkulturmedium über 14 Tage, um die Wachstumseigenschaften und damit die Vitalität der Zellen zu untersuchen. Nach den Richtlinien (16) wird das Nabelschnurblut nur dann kryokonserviert und gelagert, wenn es eine Mindestanzahl kernhaltiger Zellen enthält. Für Nachuntersuchungen werden Proben aus mütterlichem Serum und EDTA-Blut sowie aus der Nabelschnurblut-Spende aufbewahrt.

Präparation und Kryokonservierung

Die Präparation erfolgt durch eine Zentrifugation und Gewinnung der leukozytenreichen Schicht ("Buffy Coat"). Das gewonnene Zellkonzentrat wird dann mit einer Kryokonservierungslösung tiefgefroren. Prinzipiell ist jedoch auch eine Kryokonservierung des nicht volumenreduzierten Vollblutes möglich. Anschließend lagert das Transplantat bis zu seiner Abgabe an das Transplantationszentrum in Flüssigstickstoff bei unter -135°C (14).

Die Daten der eingelagerten Transplantate werden seit Januar 1998 über das Zentrale Knochenmarkspenderegister Deutschland (ZKRD) den nationalen und internationalen Transplantationszentren für Spendersuchen zur Verfügung gestellt.

Da die Dosis an transplantierten kernhaltigen Zellen den wichtigsten prädiktiven Parameter für eine erfolgreiche Transplantation darstellt (11), wurden die eingelagerten Präparate auf ihren Gehalt an kernhaltigen Zellen analysiert. Bei einer empfohlenen Transplantationsdosis von 3 x 107 kernhaltigen Zellen pro kg KG lag das mittlere Gewicht der Patienten, die damit ausreichend versorgt werden können, bei 29,6 kg. Die Anzahl verfügbarer Präparate für Patienten, die schwerer sind als 30 kg, nahm deutlich ab.

Etwa 45 Prozent der gesammelten Proben eignen sich nicht für die Einlagerung - aus folgenden Gründen: zu geringes Sammelvolumen von unter 60 ml (30 Prozent), bakterielle Kontamination (unter 3 Prozent), Präparationsprobleme (1 Prozent), inadäquate Kennzeichnung der zugesandten Blutbehältnisse (6 Prozent) sowie ein verspäteter Probentransport (5 Prozent).

Diskussion

Der Einsatz von Nabelschnurblut als Quelle Blut bildender Stammzellen etabliert sich zunehmend als wichtige Alternative zur Knochenmark- (KM-) oder Blutstammzell-Transplantation. Neue Daten zeigen, dass bei einer Übertragung von Nabelschnurblut-Stammzellen zwischen Geschwistern mit identischen Gewebemerkmalen im Vergleich zur Gabe von KM-Zellen von Geschwistern mit identischen Gewebemerkmalen Abstoßungsreaktionen seltener auftreten (18). Auch bei der Transplantation von Nabelschnurblut-Präparaten allogener Fremdspender, die in Banken gesammelt wurden, zeigten sich auch bei Spender-/Empfängerpaaren, deren Gewebeantigene nicht identisch waren, weniger schwere Abstoßungsreaktionen als nach vergleichbaren KM-Übertragungen (11, 13).

Es ist nur sinnvoll, Präparate mit einem Volumen von mehr als 60 ml für die aufwendige Untersuchung und Verarbeitung vorzusehen, um die in den Richtlinien festgelegte Zelldosis zu erreichen (16). Dies bedeutet, dass etwa ein Drittel der gesammelten Blute nicht dem eigentlichen Zweck zugeführt werden kann. Auch unter den Präparaten, die die geforderte Zellmenge enthielten und eingelagert wurden, finden sich nur selten ausreichend zellhaltige Transplantate für Patienten über 40 kg Körpergewicht.

Die Sammlung und Verarbeitung von allogenen und autologen Nabelschnurblut-Spenden für eine spätere Transplantation unterliegt den Vorgaben des Arzneimittel- und Transfusionsgesetzes (8, 9). Somit sind vom pharmazeutischen Hersteller, der das Arzneimittel in Verkehr bringt, als auch von der an der Herstellung beteiligten Geburtsklinik alle notwendigen rechtlichen Voraussetzungen vor der ersten Entnahme von Nabelschnurblut zu erfüllen. Hierzu gehören nach § 13 AMG die Beantragung einer Herstellungserlaubnis bei der zuständigen Landesbehörde. Die Herstellung ohne Erlaubnis ist nach § 96 Abs. 4 AMG grundsätzlich strafbar.

Wird die Erteilung einer Herstellungserlaubnis angestrebt, so setzt dies eine umfassende Qualifikation aller an der Herstellung beteiligten Mitarbeiter voraus (zum Beispiel Ärzte und Hebammen). Daneben ist eine Vereinbarung über die Verantwortlichkeiten zwischen dem pharmazeutischen Unternehmer und dem Entnahmezentrum durch einen schriftlichen Kooperationsvertrag erforderlich. In den Aufgabenbereich der Behörde fällt auch die Prüfung der Eignung der für die Sammlung genutzten Räumlichkeiten. Weiterhin muss ein funktionierendes Qualitätssicherungssystem etabliert sein, um auftretende Fehler bei der Sammlung von Nabelschnurbluten, wie etwa Verwechslungen und Fehlbeschriftungen (4), frühzeitig erkennen zu können. Gängige Instrumente hierfür sind unter anderem die Erstellung von schriftlichen Handlungsanweisungen, die Durchführung und Dokumentation interner Audits sowie die regelmäßige Mitarbeiterschulung.

Bei der Herstellung von allogenen Nabelschnurblut-Transplantaten sind die Empfänger dieser Präparate, anders als bei der gerichteten Präparation, noch nicht bekannt. Dies gilt auch für eine erwogene spätere Verwendung innerhalb der Familie des Spenders bei einem zum Zeitpunkt der Herstellung noch nicht erkrankten Angehörigen. Bei der Herstellung solcher Fertigarzneimittel müssen daher die Vorgaben des § 21 AMG beachtet werden. Dieser sieht vor, dass vor dem "in den Verkehr bringen" (hierunter fällt auch schon die Bevorratung) eine Zulassung des Fertigarzneimittels vom Paul-Ehrlich-Institut erteilt sein muss. Diese Zulassung setzt aber wiederum eine zum Zeitpunkt der Herstellung gültige Herstellungserlaubnis voraus.

Zurzeit existiert kein etabliertes Therapieverfahren, das auf die Verwendung autologer Nabelschnurblut-Stammzellen zurückgreift. Molekularbiologische Untersuchungen lassen vermuten, dass bereits im Nabelschnurblut von später an akuter lymphatischer Leukämie erkrankten Kindern verschiedene präleukämische genomische Veränderungen nachweisbar sind (6, 7, 22, 23). Es ist daher davon auszugehen, dass diese pathologischen Veränderungen bereits in utero erworben wurden.

Gegen eine autologe Nabelschnurblut-Transplantation bei malignen hämatologischen Erkrankungen steht auch der im Unterschied zur allogenen Transplantation fehlende "graft versus leukemia"-Effekt (GVL-Effekt, siehe Interview). Dieser hat einen wesentlichen Anteil an der biologischen Kontrolle oder Eradikation des malignen Zellklons (5). Vor diesem Hintergrund ist die Transplantation von autologen Präparaten für die Behandlung von kindlichen Leukämien derzeit kein realistischer Ansatz. Auf Grund der dosisabhängig relativ langen Aplasiezeit von Erwachsenen nach Transplantation (11) eignen sich solche Präparate aus heutiger Sicht auch nicht für supportive Maßnahmen nach Hochdosis-Chemotherapie-Protokollen, da sie höchstwahrscheinlich keinen Vorteil gegenüber autologen peripheren Blutstammzellen bieten.

Sinnvoll ist dagegen die Sammlung von allogenem Nabelschnurblut innerhalb der Familie, wenn ein Kind bereits transplantationspflichtig ist und die Mutter erneut schwanger ist. In 25 Prozent dieser Fälle findet sich eine Gewebe-Identität zwischen den Geschwistern, wobei dann nach einer zu empfehlenden pränatalen Diagnostik (2) die Sammlung des Plazentarestblutes in einem spezialisierten Zentrum gerechtfertigt ist.

Augenblicklich wird intensiv an einer Erweiterung des klinischen Einsatzes von Nabelschnurblut gearbeitet, wie etwa der Transplantation ex vivo expandierter Stammzellen. Es ist daher zu erwarten, dass trotz der beschriebenen präparativen und rechtlichen Anforderungen die Sammlung und Einlagerung von Stammzellpräparaten aus Nabelschnurblut zukünftig faszinierende neue Therapieoptionen eröffnen wird.

Literatur:

  1. Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer (PharmBetrV, zuletzt geändert durch das Transfusionsgesetz vom 1.Juli 1998). BGBI. I 1985:546.
  2. Bugert, P., Zieger, W., Klüter, H., Eichler, H., Prenatal HLA typing by PCR-SSP of uncultured amniocytes prior to the collection of related allogeneic cord blood. Tissue Antigens, im Druck 
  3. Eichler, H., Richter, E., Leveringhaus, A., Zieger, W., Watz, E., Friedmann, G., Kerowgan, M., Goldmann, S.F., The Mannheim cord blood project: experience in collection and processing of the first 880 banked unrelated cord blood transplants. Infusionsther. Transfusionsmed. 26 (1999) 110 - 114
  4. Eichler, H., Wölpl, A., Schwarz, K., Richter, E., Goldmann, S.F., Samples identification errors observed within a study for molecular cord blood HLA typing. Infusionsther. Transfusionsmed. 28 (2001) 16 - 18
  5. Fefer, A., Sullivan, K.M., Weiden, P., Buckner, C.D., Schoch, G., Storb, R., Thomas, E.D., Graft versus leukemia effect in man: The relapse rate of acute leukemia is lower after allogeneic than after syngeneric marrow transplantation. Prog. Clin. Biol. Res. 244 (1987) 401 - 408
  6. Ford, A.M., Bennett, C.A., Price, C.M., Bruin, M.C., Van Wering, E.R., Greaves M., Fetal origins of the TEL-AML1 fusion gene in identical twins with leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 4584 - 4588
  7. Gale, K.B., Ford, A.M., Repp, R., Borkhardt, A., Keller, C., Eden, O.B., Greaves, M.F., Backtracking leukemia to birth: Identification of clonotypic gene fusion sequences in neonatal blood spots. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997) 13950 - 13954
  8. Gesetz über denVerkehr  mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz, zuletzt geändert durch das Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 4.Juli 2000). BGBI. I (1998) 3586
  9. Gesetz zur Regelung des Transfusionswesens (Transfusionsgesetz vom 1.7.1998). BGBl. I (1998) 1752
  10. Gluckman, E., Broxmeyer, H.E., Auerbach, A.D., Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi´s anemia by means of umbilical-cord blood from a HLA-identical sibling. New Engl. J. Med. 321 (1989) 1174 - 1178
  11. Gluckman, E., Rocha, V., Boyer-Chammard, A., Locatelli, F., Arcese, W., Pasquini, R., Ortega, J., Souillet, G., Ferreira, E., Laporte, J.P., Fernandez, M., Chastang, C., Outcome of cord-blood transplantation from related and unrelated donors. New Engl. J. Med. 337 (1997) 373 - 381
  12. Gutensohn, K., Serke, S., Durchflußzytometrische Analyse CD34-exprimierender hämatopoetischer Zellen in Blut und Zytaphereseprodukten. Infusionsther. Transfusionsmed. 23, Suppl. 2 (1996) 1 - 23
  13. Kurtzberg, J., Laughlin, M., Graham, M.L, Smith, C., Olson, J.F., Halperin, E.C., Ciocci, G., Carrier, C., Stevens, C.E., Rubinstein, P., Placental blood as a source of hematopoietic stem cells for transplantation into unrelated recipients. New Engl. J. Med. 335 (1996) 157 - 166
  14. Richter, E., Kerowgan, M., Zieger, W., Nebe, C.T., Goldmann, S.F., Cryopreserved umbilical cord blood for allogenic stem cell transplantation. Cryobiology 31 (1994) 558
  15. Richtlinie der Kommission zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis (GMP) für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Arzneimittel (91/356/EWG) vom 13. Juni 1991
  16. Richtlinien zur Transplantation von Stammzellen aus Nabelschnurblut (CB = Cord Blood). Aufgestellt vom Wissenschaftlichen Beirat der Bundesärztekammer und vom Paul-Ehrlich-Institut. Dt. Ärztebl. 96, Heft 19, (1999) B-1010-B1016
  17. Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie). Aufgestellt vom Wissenschaftlichen Beirat der Bundesärztekammer und vom Paul-Ehrlich-Institut. Deutscher Ärzteverlag, Köln, 2000
  18. Rocha, V., Wagner, J.E., Sobocinski, K.A., Klein, J.P., Zhang, M.J., Horowitz, M.M., Gluckman, E., Graft-versus-host disease in children who have received a cord-blood or bone marrow transplant from an HLA-identical sibling. New Engl. J. Med. 342 (2000) 1846 - 1854
  19. Rubinstein, P., Rosenfield, R.E., Adamson, J.W., Stevens, C.E., Stored placental blood for unrelated bone marrow reconstitution. Blood 81 (1993) 1679 - 1690
  20. Wagner, J.E., Rosenthal, J., Sweetman, R., Shu, X.O., Davies, S.M., Ramsay, N.K.C., McGlave, P.B., Sender, L., Cairo, M.S., Succsessful transplantation of HLA-matched and HLA-mismatched umbilical cord blood from unrelated donors: analysis of engraftment and acute graft-versus-host disease. Blood 88 (1996) 795 - 802
  21. Wagner, J., Kernan, N.A., Steinbuch, M., Broxmeyer, H.E., Gluckman, E., Allogenic sibling umbilical cord blood transplantation in children with malignant and non-malignant disease. Lancet 346 (1995) 214 - 219
  22. Wiemels, J.L., Ford, A.M., Van Wering, E.R., Postma, A., Greaves, M., Protracted and variable latency of acute lymphoblastic leukemia after TEL-AML1 gene fusion in utero. Blood 94 (1999) 1057 - 1062 
  23. Yagi, T., Hibi, S., Tabata, Y., Kuriyama, K., Teramura, T., Hashida, T., Shimizu, Y., Takimoto, T., Todo, S., Sawada, T., Imashuku, S., Detection of clonotypic IGH and TCR rearrangements in the neonatal blood spots of infants and children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 96 (2000) 264 - 268

Für die Verfasser:
Dr. med. Hermann Eichler
Leitender Oberarzt, Herstellungsleiter Institut für Transfusionsmedizin und klinische Immunologie Mannheim
DRK-Blutspendedienst Baden-Württemberg gGmbH
Friedrich-Ebert-Straße 107
D-68167 Mannheim

E-Mail: h.eichler@blutspende.de

Leukämie mit eigenem Nabelschnurblut
zurzeit nicht heilbar

von Ulrike Wagner, Mannheim

Welche therapeutischen Möglichkeiten bieten Stammzellen aus dem eigenen Nabelschnurblut? Leukämiekranken Kindern würde man autologe Zellen jedenfalls nicht verabreichen. Und auch für die Therapie von Erwachsenen sind sie ungeeignet. Die PZ sprach mit Dr. Hermann Eichler, Leitender Oberarzt am Institut für Transfusionsmedizin und klinische Immunologie in Mannheim.

PZ: Bei welchen Erkrankungen kommen die eigenen Stammzellen aus dem Nabelschnurblut heute zum Einsatz?

Eichler: Autologe Stammzellen aus der Nabelschnur werden zurzeit klinisch nicht eingesetzt, da es dafür keine medizinische Indikation gibt. Zum Beispiel wurden die von einem Kind in New York eingelagerten eigenen Nabelschnurblutzellen nicht transplantiert, obwohl das Kind viele Monate nach der Nabelschnurblut-Einlagerung an einer Leukämie erkrankte.

PZ: Warum?

Eichler: Die Transplanteure haben dies aus zwei Gründen abgelehnt: Erstens weiß man heutzutage, dass bestimmte kindliche Leukämien schon vor der Geburt angelegt sein können. Dies konnte mit molekularbiologischen Untersuchungsmethoden an sogenannten Guthrie-Test-Proben nachgewiesen werden.

PZ: Was versteht man darunter?

Eichler: Um auf bestimmte angeborene Stoffwechselkrankheiten zu testen, entnimmt man dem Neugeborenen einige Tropfen Blut. Bei der retrospektiven Untersuchung dieser Proben von Leukämiekindern hatte sich die Vermutung vieler Wissenschaftler bestätigt, dass die Veränderungen im Erbgut, die zur Entstehung der Leukämie geführt haben könnten, bei einigen Kindern schon bei der Geburt nachweisbar waren. Unter Umständen würde man bei einer Transplantation den Defekt erneut übertragen.

PZ: Und der zweite Grund?

Eichler: Bei einer autologen Transplantation fehlt der so genannte "graft versus leukemia"-Effekt. Wird fremdes Knochenmark transplantiert, kommt es zu einer Reaktion der Spender-T-Lymphozyten gegen das Empfängergewebe. Diese Immunreaktion ist wichtig für die Eradikation des Tumors. Nicht nur die Chemotherapie und die Bestrahlung besiegen den Tumor, sondern auch das fremde - allogene - Transplantat ist an diesem Prozess aktiv beteiligt. Auch deshalb würde man für eine Leukämiebehandlung keine autologen Stammzellen aus dem Nabelschnurblut einsetzen.

PZ: Wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, einen fremden Stammzell-Spender für einen Patienten zu finden?

Eichler: Noch vor zehn Jahren gab es für Leukämiepatienten, die transplantiert werden mussten, nur wenige freiwillige Fremdspender außerhalb der Familie. Später wurden große Anstrengungen unternommen, freiwillige Knochenmark- oder Blutstammzell-Spender zu rekrutieren. Inzwischen haben sich sehr viele potienzielle Spender typisieren lassen, deren Daten in verschiedenen Spender-Datenbanken zusammengefasst wurden. Für 80 Prozent aller Patienten lässt sich nun innerhalb von drei Monaten ein Spender finden. Die restlichen 20 Prozent kommen prinzipiell für eine allogene Nabelschnurblutspende eines fremden Spenders in Frage. Wenn ein Patient auf Grund seiner Erkrankung sehr schnell transplantiert werden muss, bietet die Nabelschnurblutspende Vorteile. Innerhalb von wenigen Tagen steht dann das Nabelschnurblut-Transplantat zur Verfügung. Eine Voraussetzung ist natürlich die weitestgehende Übereinstimmung der Gewebemerkmale.

PZ: Könnte man die autologen Nabelschnurblut-Stammzellen beim Erwachsenen verwenden?

Eichler: Autologe Zellen werden beim Erwachsenen zum Beispiel als Supportivtherapie beim Plasmozytom, bei Non-Hodgkin-Lymphomen und bei der chronisch myeloischen Leukämie eingesetzt. Die hämatopoetischen Stammzellen werden dazu nach einer medikamentösen Vorbehandlung zunächst aus dem Blut isoliert und eingelagert. Anschließend erhalten die Patienten hohe Dosen Zytostatika und bekommen danach ihre eigenen Stammzellen reinfundiert, damit sich das Blut bildende System rekonstituieren kann.

PZ: Könnte man dazu auch Stammzellen aus dem eigenen Nabelschnurblut verwenden?

Eichler: Dies ist eher unwahrscheinlich, weil die Gesamtzahl der transplantierbaren Zellen relativ niedrig ist und die Nabelschnurblut-Stammzellen im Vergleich zu den Stammzellen aus peripherem Blut etwas länger benötigen, um die Blut bildende Funktion des Knochenmarks wieder herzustellen. Die für den Patienten kritische Phase zwischen Chemotherapie und Rekonstitution des Knochenmarks wäre wahrscheinlich länger - versucht hat das jedoch noch niemand. Es gibt einfach bessere Alternativen: Die autologe periphere Blutstammzell-Transplantation ist sehr gut etabliert.

PZ: Können Sie die Patienten damit heilen?

Eichler: Nein. Heilen kann man erwachsene Leukämie-Patienten in der Regel nur mit einer allogenen Transplantation, weil man auch bei ihnen den "graft versus leukemia"-Effekt braucht. Bei der Behandlung von kindlichen Leukämieformen sind dagegen allein durch medikamentöse Therapiestrategien Heilungen möglich.

PZ: Würde die Zahl der Zellen im Nabelschnurblut für die Transplantation eines Erwachsenen überhaupt ausreichen?

Eichler: Für die allogene Transplantation reicht nach den bisherigen Erfahrungen eine Nabelschnurblut-Präparation für ein Kind bis zu einem Körpergewicht von etwa 40 Kilogramm aus. Im Ausnahmefall kann man mit Nabelschnurblutspenden, die besonders viele Zellen enthalten, auch Erwachsene behandeln.

PZ: Kann man die Stammzellen aus dem Nabelschnurblut vermehren?

Eichler: Es gibt erste Versuche, die diese Frage klären sollen. Dazu inkubiert man die Stammzellen in der Zellkultur mit Wachstumsfaktoren, um sie zu expandieren. Bei dieser zurzeit wissenschaftlich untersuchten Therapieoption werden jedoch ausschließlich Stammzellen von fremden Spendern transplantiert. Dabei werden die Vorläuferzellen für das Blut bildende System, die so genannten hämatopoetischen Progenitorzellen, vermehrt.

Das funktioniert im Prinzip und wurde bereits bei erwachsenen Patienten experimentell eingesetzt. Tierversuche zeigen allerdings, dass das Potenzial der Zellen, im fremden Körper anzuwachsen, unter Umständen verringert sein kann. Es gibt daher noch keine gesicherten Erkenntnisse, ob die Expansion von Stammzellen aus dem Nabelschnurblut wirklich ein erfolgversprechendes Konzept für die klinische Anwendung beim Erwachsenen ist. Man kann niemandem mit gutem Gewissen versprechen, dass dies in zwanzig Jahren funktionieren wird. Es ist aber auch nicht auszuschließen.

PZ: Wird in Mannheim auch an Nabelschnurblut-Stammzellen geforscht?

Eichler: Ja, zum Beispiel wird untersucht, wie sich aufgereinigte oder expandierte Stammzellen aus dem Nabelschnurblut nach der Transplantation im Tiermodell verhalten.

PZ: Wie lange kann man Nabelschnurblut-Stammzellen ohne Funktionseinbußen aufbewahren?

Eichler: In einer Arbeit wurde nachgewiesen, dass sich die Zellen in ihrem Wachstumsverhalten auch nach fünfzehn Jahren noch nicht signifikant von den frisch eingefrorenen Zellen unterscheiden. Es gibt im Augenblick keinen Grund, daran zu zweifeln, dass man die Zellen auch länger ohne Funktionsverlust aufbewahren kann. Es hat jedoch noch niemand überprüft.

PZ: Könnte man die privat eingelagerten Nabelschnurblut-Stammzellen für die Therapie von Familienmitgliedern, zum Beispiel Geschwistern, verwenden?

Eichler: Dafür brauchen die Stammzellpräparate eine Arzneimittelzulassung, wenn sie nicht primär gerichtet für einen bereits erkrankten Familienangehörigen hergestellt werden. Liegt diese Zulassung nicht vor, dürfen die Zellen nicht für andere Personen und damit auch nicht für Geschwister verwendet werden.

PZ: Sind die allogenen Transplantate in Mannheim zugelassen?

Eichler: Wir haben die Zulassung beim Paul-Ehrlich-Institut beantragt.

PZ: Gibt es Ausnahmen von der Zulassungspflicht?

Eichler: Ja, die so genannte gerichtete Spende. Wenn ein Kind bereits erkrankt und die Mutter erneut schwanger ist, kann das Nabelschnurblut des Säuglings nach den entsprechenden Tests prinzipiell für das erkrankte Kind verwendet werden.

PZ: Gibt es außer den hämatopoetischen Stammzellen noch andere im Nabelschnurblut?

Eichler: Ja. Es gibt sehr wahrscheinlich auch noch mesenchymale Stammzellen. Hier weiß noch niemand, ob man daraus Gewebematerial für den eigenen Körper herstellen kann. Das ist ein faszinierendes Thema. Aber auch dieser Aspekt wäre für mich kein Grund, autologes Material einzulagern. Zudem gibt es autologe Stammzellen auch in anderen Geweben beim Erwachsenen. Man scheint also nicht ausschließlich auf Stammzellen aus dem Nabelschnurblut angewiesen zu sein.

PZ: Macht die Spende des Nabelschnurbluts in eine öffentliche Bank Sinn?

Eichler: Es ist sinnvoll, in eine öffentliche Bank zu spenden, wenn die Gelegenheit dazu besteht. Das bedeutet, dass die Schwangere in einer Klinik entbinden muss, für die eine Herstellungserlaubnis für die Entnahme von Nabelschnurblut existiert. Weder Mutter noch Kind spüren etwas von dem Eingriff und man tut etwas Gutes.

KOMMENTAR

Geschürte Angst

von Ulrike Wagner, Eschborn

Eine biologische Lebensversicherung für ihr ungeborenes Kind wünscht sich jede Schwangere. Nichts macht einer werdenden Mutter mehr Angst als die Vorstellung, ihr Kind könnte erkranken und sterben. Sie würde alles Menschenmögliche tun, um dies zu verhindern - und sicher einiges dafür bezahlen.

Genau damit machen in Deutschland inzwischen zwei Firmen Geschäfte, eine aus Leipzig und eine aus Belgien. Deren Pressemitteilungen, aber auch eine Broschüre des Deutschen Grünen Kreuzes (DGK) schüren die Urangst einer jeden werdenden Mutter um ihr Kind und bieten als Lösung die private Einlagerung von Nabelschnurblut an. Kostenpunkt: 3520 DM für die Lagerung über 20 Jahre, die lebenslange Aufbewahrung ist mit 6050 DM für nicht einmal das Doppelte zu haben.

In den Veröffentlichungen liest es sich fast wie die frohe Botschaft: Eine lange Liste zählt die Indikationen für die Transplantation von Nabelschnurblut auf. Ganz oben stehen dabei die verschiedensten Krebserkrankungen. Der Haken an der Sache: Für die meisten dieser Erkrankungen wird entweder allogenes, also fremdes Material benötigt, oder es handelt sich um Erkrankungen, die vorwiegend bei Erwachsenen vorkommen. Für deren Behandlung reicht die Zahl der Blut bildenden Stammzellen im Nabelschnurblut meist nicht aus. Das stellt auch die Bundesärztekammer in ihren Richtlinien zur Transplantation von Nabelschnurblut fest.

Für die Therapie von Leukämie, der häufigsten Krebserkrankung bei Kindern, sind die eigenen Nabelschnurblut-Transplantate nicht geeignet. Die Kinder benötigen fremde Stammzellen, am besten aus dem Knochenmark. Erst wenn sich kein Knochenmarkspender findet, würden die Ärzte auf fremde Stammzellen aus dem Nabelschnurblut zurückgreifen - nie jedoch auf die eigenen. Solche Stammzell-Transplantate werden in öffentlichen Banken gelagert, wie es sie in Deutschland zum Beispiel in Mannheim, München, Düsseldorf und Dresden gibt. Es kostet die Eltern keinen Pfennig, das Nabelschnurblut diesen Instituten zur Verfügung zu stellen, und sie können anderen Menschen - die tatsächlich erkrankt sind - damit helfen.

Mit der Lagerung von Nabelschnurblut sind auch arzneimittelrechtliche Fragen verbunden. So gilt Nabelschnurblut, das für andere Menschen eingelagert wird, als Fertigarzneimittel, für das beim Paul-Ehrlich-Institut eine Zulassung beantragt werden muss - auch wenn es zum Beispiel für Geschwister verwendet werden soll.

Eine ganz andere Verwendungsmöglichkeit des Nabelschnurbluts liegt in ferner Zukunft. Neben den Stammzellen des blutbildenden Systems enthält es wahrscheinlich noch weitere Stammzellen. Diese haben vielleicht ähnliche regenerative Fähigkeiten, wie sie embryonale Stammzellen im Tierversuch bereits gezeigt haben. Es ist jedoch unklar, ob sich die Nabelschnurblut-Stammzellen 40 Jahre und länger ohne Funktionsverlust aufbewahren lassen. Denn so lange wird es mindestens dauern, bis ein heute Neugeborenes wegen Organschäden durch einen Schlaganfall oder einen Herzinfarkt oder gar wegen Morbus Alzheimer behandelt werden muss. Ob man für eine solche Therapie tatsächlich Nabelschnurblutzellen verwenden kann, ist ebenfalls unklar. Vielleicht kann man Stammzellen in Zukunft genauso gut aus anderen Geweben isolieren. Mit Zellen aus dem Knochenmark gibt es dazu bereits zahlreiche Versuche.

Die Geschäftsidee der kommerziellen Einfrierer ist clever. Sie legen die Transplantate auf Eis und warten auf die Ergebnisse der Wissenschaftler weltweit. Wenn allerdings jeder die Stammzellen aus dem Nabelschnurblut ausschließlich zur privaten Nutzung einlagern lässt, werden diese auch in zwanzig Jahren noch in flüssigem Stickstoff schwimmen, ohne dass jemand weiß, wofür man sie eigentlich verwenden kann. Das Nabelschnurblut der Forschung zur Verfügung zu stellen, wäre neben der Spende in öffentliche Banken eine wirklich sinnvolle Möglichkeit, das wertvolle Material zu nutzen. Sie als Apotheker sollten Schwangere objektiv und umfassend über das Thema informieren.Top

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