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Bedeutung von Selen in Prävention und komplementärer Therapie

09.08.1999  00:00 Uhr

-TitelGovi-Verlag

TUMORERKRANKUNGEN

Bedeutung von Selen in Prävention und komplementärer Therapie

von Renate Sill, Fellbach

Nach seiner Entdeckung durch Berzelius im Jahre 1817 war Selen, das nach der griechischen Mondgöttin Selene benannt ist, lange Zeit nur als toxische Substanz bekannt. Es fiel vor allem als Nebenprodukt bei der Aufarbeitung sulfidischer Kupfererze an. Erst 1957 erkannte man, daß eine verminderte Zufuhr zu charakteristischen Krankheitssymptomen führt, das Element also essentiell ist. Heute wird ein günstiger Effekt einer höherdosierten Selenzufuhr auf Gesamtzustand und Lebensqualität von Tumorpatienten diskutiert.

Schwarz und Foltz konnten 1957 durch eine gezielte Selenmangelernährung bei Ratten eine Lebernekrose herbeiführen, die innerhalb von drei Wochen zum Tod führte (102). Bei anderen Tieren wie Schafen, Kälbern und Pferden hatte die Unterversorgung eine Muskeldystrophie zur Folge. In selenarmen Gegenden, besonders Neuseeland und Skandinavien, führten Mangelzustände bei Weidetieren zu großen Tierverlusten, die durch Substitution von Selen vermieden werden konnten (75).

Die Hauptquelle für Selen ist tierisches und pflanzliches Eiweiß. Wieviel Selen dieses Eiweiß letztlich enthält, hängt von dessen Gehalt und der Verfügbarkeit aus dem Boden ab. In sauren Böden, besonders wenn sie wenig porös und schlecht belüftet sind, wird Selen zu elementarem Selen (Se o) reduziert und ist damit nicht mehr bioverfügbar. In alkalischen, porösen und gut durchlüfteten Böden ist die Verfügbarkeit für Pflanzen am höchsten (35).

Die Aufnahme in verschiedenen Teilen der Erde ist sehr unterschiedlich und schwankt um mehrere Zehnerpotenzen. Es werden zwei selenarme Zonen auf der Erde beschrieben, je eine auf der nördlichen und eine auf der südlichen Halbkugel (116). Deutschland befindet sich innerhalb der nördlichen Zone. Aufgrund der Selenarmut sowie der sauren Böden sind heimische Nutzpflanzen und hier produzierte tierische Nahrungsmittel selenarm (46). Typische Mangelländer sind auch Neuseeland und Finnland (47, 81, 119). Zur besseren Versorgung der Bevölkerung erlauben die Fütterungsbestimmungen in Deutschland und der EU seit einigen Jahren den Zusatz von bis zu 500 µg Selen pro kg Kraftfutter. Die Hauptmenge wird in Deutschland daher mit Fleisch, besonders Schweinefleisch, aufgenommen. Auch Meeresfisch, Huhn und Eier enthalten relativ große Mengen. Insgesamt nimmt der Bundesbürger Selen zu circa 65 Prozent aus protein- und cholesterinreichen Nahrungsmitteln auf (80).

Nach Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Ernährung sollen 20 bis 100 µg Selen pro Tag zugeführt werden (30), was mit der heutigen Ernährung offensichtlich nicht erreicht wird. 1992 betrug die tatsächliche tägliche Aufnahme 38 µg für Frauen und 47 µg für Männer; im Gebiet der ehemaligen DDR sogar nur 20 bis 25 µg Selen (81). Neue Daten (1997) belegen eine tägliche Aufnahme über die normale Mischkost von 30 µg für Frauen und 40 µg für Männer (37). Die Selenaufnahme und die daraus resultierenden Blutspiegel sind in anderen Ländern wesentlich höher. Da sich die meisten Deutschen eher einseitig ernähren, dürften viele nicht einmal 30 bis 40 µg pro Tag erreichen.

Vorkommen und Aufgaben im Körper

Selen liegt im Körper vor allem als Bestandteil von Proteinen vor. Als Selenomethionin kann es unspezifisch in alle Methionin-haltigen Proteine eingebaut werden, erfüllt jedoch hier keine bestimmte Funktion. Spezifische Selenoproteine enthalten es in Form von Selenocystein und -cystin. Das bekannteste Selenoprotein ist das Enzym Glutathionperoxidase (GSH-Px) (90), dessen Hauptaufgabe es ist, Zellen vor freien Radikalen zu schützen.

Inzwischen kennt man vier Typen dieses Enzyms, die sich in ihren Aminosäuresequenzen unterscheiden. Sie weisen unterschiedliche Gewebeverteilung und Substratspezifität auf. So reduziert die zytosolische GSH-Px, die man in Erythrozyten und der Leber findet (11), wasserlösliche Hydroperoxide, während die extrazelluläre Form (plasmatische GSH-Px) bevorzugt Lipidperoxide umsetzt. Eine weitere Spezies wurde im Gastrointestinaltrakt gefunden (gastrointestinale GSH-Px) (24). Die membrangebundene Phospholipid-Hydroperoxid-GSH-Px schließlich reduziert membranständige Lipid- und Cholesterinperoxide und schützt damit die Membranen vor oxidativer Zerstörung (91).

Selen ist Bestandteil zahlreicher weiterer spezifischer Proteine im Körper. Dazu gehören Selen-bindende, Selenomethionin-haltige und Selenocystein-haltige Proteine. Zu den letztgenannten zählen neben der GSH-Px beispielsweise die Iod-Thyronin-Deiodasen (Typ I bis III), Selenoprotein P und die Thioredoxinreduktase (10, 12, 122). Biologisch übernehmen sie Aufgaben im Schilddrüsenstoffwechsel, neutralisieren reaktive Sauerstoffspezies, sind beteiligt an der Abwehr radikalinduzierter DNA-Schädigung, modulieren den Redoxstatus der Zelle, die Zelldifferenzierung inklusive Apoptose und die Zellproliferation sowie den Energiehaushalt (14, 15, 52, 58).

Thioredoxinreduktase (TRR) spielt eine wichtige Rolle bei der Modulation des Redoxhaushaltes der Zelle (72, 3) sowie bei der Proteinfaltung. Das Enzym ist beteiligt an der Reduktion von Disulfidbrücken und ändert die sterische Konformation eines Proteins, was wiederum wichtig für Protein-Protein-Interaktionen oder Protein-DNA-Interaktionen ist (42, 51, 115). TRR ist auch an der Aktivierung der ubiquitär exprimierten Transkriptionsfaktoren NF-kB und AP-1 beteiligt (50, 65).Thioredoxin wird bei einer Reihe von Tumoren überexprimiert, und einige experimentelle Studien belegen, daß Thioredoxin zum Wachstum und zur malignen Transformation einiger humaner Tumorzellen beiträgt.

Da das Enzym Thioredoxinreduktase Thioredoxin reduziert, spielt es möglicherweise eine Rolle in der Regulation des Wachstums von Normal- und Krebszellen (51, 41,5). Untersuchungen an verschiedenen Krebszellkulturen und an menschlichem Blut haben ergeben, daß Natriumselenit die Aktivität der Thioredoxinreduktase dosisabhängig erhöht (41, 13, 100). Das Thioredoxinreduktase-System ist ubiquitär vorhanden und ist für den Zustand der Zelle so wichtig, daß der Knockout ein Letalitätsfaktor ist (58).

Selenoprotein P (SeP) ist ein stark glykosyliertes Plasmaprotein mit noch weitgehend unbekannter Funktion, das hauptsächlich von der Leber sezerniert wird und bis zu siebzig Prozent des Plasmaselens enthält. Ursprünglich wurde wegen des hohen Selengehalts eine Transport- oder Speicherfunktion angenommen. Dagegen spricht jedoch, daß SeP in der Hierarchie der Selenoproteine eine gehobene Stellung einnimmt, das heißt unter Selenmangel bevorzugt mit Selen versorgt wird. Zum anderen macht die Gewebeverteilung von SeP seine Funktion als Transportprotein unwahrscheinlich. Naheliegend erscheint die antioxidative Schutzfunktion, da in SeP neben zehn Selenocysteinresten 17 Cysteinreste vorliegen, die das Protein für den Einsatz in Redoxreaktionen prädestinieren (101).

Bis heute sind über zwanzig selenabhängige Proteine bekannt. In Forscherkreisen geht man davon aus, daß die Gesamtzahl der Selenoproteine bei Eukaryonten bei fünfzig bis sechzig liegt (58), was auf weitere wichtige Funktionen dieser speziellen Proteine im Intermediärstoffwechsel schließen läßt.

Selen- und Redoxstatus

Bei zahlreichen Erkrankungen wie Entzündungen, Infektionskrankheiten, Intoxikationen und bei Krebserkrankungen ist die Radikalhomöostase gestört (8). Das heißt, es werden mehr Radikale gebildet als vom Körper wieder abgebaut werden können. Freie Radikale und reaktive Sauerstoffspezies entstehen endogen bei verschiedenen Stoffwechselreaktionen, zum Beispiel beim Fettsäureabbau, aber auch durch exogene Faktoren wie Medikamente, verschiedene Chemikalien, Tabakrauch oder die UV-Strahlung.

Besonders reaktiv sind Singulettsauerstoff (·O-Radikal) und das Hydroxylradikal (·OH-Radikal). Die aggressivsten Radikale haben eine Zerfallszeit von 10-7 bis 10-5 Sekunden. Werden diese hochreaktionsfähigen Radikale nicht sofort gebunden, führen sie zur Zellschädigung. Alle Zellen sind daher mit einem Schutzsystem ausgestattet, zu dem Enzyme wie Superoxiddismutase (kupfer- und zinkabhängig), Katalase und Glutathionperoxidase gehören. Letztere ist sowohl extra- als auch intrazellulär sowie membranständig vertreten.

So wurden auch bei Patienten mit Mamma-, Ovarial- und Zervix-Karzinomen, Kopf-Hals-Tumoren, Hirntumoren, Magen-, Darm- und Rektum-Karzinomen sowie Leukämien veränderte Redoxstaten gefunden. Die Patienten wiesen dabei meist niedrige Blutselenspiegel sowie Glutathionperoxidase-Aktivitäten auf (60, 64, 70, 83, 84). Epidemiologische Daten sprechen dafür, daß ein erniedrigter Selenspiegel die Entstehung einer Tumorerkrankung möglicherweise begünstigt, da dieser Zustand oft lange vor Ausbruch der Erkrankung besteht und mit dem Auftreten oder der Mortalität von Tumorerkrankungen korreliert (26, 112, 113, 114, 121, 125).

In prospektiven epidemiologischen und Kohorten-Studien korrelierte der Selenspiegel negativ mit der Mortalität an Zervixkrebs (45), der späteren Inzidenz an Schilddrüsen- sowie Kolonkrebs(59), einem erhöhten Risiko, besonders von Magen- und Lungenkrebs bei Männern (68), dem Krebsstadium (niedrigste Werte im Endstadium; 89), der Krebsmortalität (prädiagnostisch um 12 Prozent niedrigere Spiegel; 97) sowie der späteren allgemeinen Krebsinzidenz (spätere Patienten haben signifikant niedrigere Werte als Gesunde; 125).

Prävention durch Supplementierung

Die ersten Hinweise auf eine tumorprotektive Wirkung einer ausreichenden Selenversorgung gaben drei große Interventionsstudien in China. In einem Gebiet, in dem Hepatitis weit verbreitet ist, konnte die Inzidenz des Leberzellkarzinoms durch tägliche Aufnahme von 200 µg Selen als Selenhefe beziehungsweise von selenangereichertem Tafelsalz (15 ppm Selen als Natriumselenit) reduziert werden (2, 130, 131, 132, 133). In einer dritten Studie zeigte der selenhaltige Antioxidantien-Mix (50 µg Se als Selenhefe, ß-Carotin, Vitamin E) im Vergleich zu anderen Kombinationen die beste Wirksamkeit in der Reduktion der Gesamt- sowie Magenkrebsmortalität bei Patienten mit Oesophagus-Dysplasie (18).

Die protektiven Eigenschaften des Selens manifestierten sich in einer 1996 veröffentlichten doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie an 1312 Hochrisikopatienten (25), die die Wirkung einer rund 4,5jährigen Selensupplementierung auf die Krebsinzidenz untersuchte. Eingeschlossen waren Hautkrebs-Patienten mit einer Fünf-Jahres-Lebenserwartung und der Maßgabe, in den fünf vorangegangenen Jahren nicht wegen einer bösartigen Erkrankung behandelt worden zu sein. Die eine Hälfte nahm täglich 200 µg Selen als Selenhefetablette ein, die andere schluckte Placebo. Primärer Endpunkt war das Auftreten von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen. Als die Studie 1993 entblindet wurde, zeigte sich kein Einfluß der Supplementierung auf die Rezidivrate. Trotzdem wurden offenbar weitere sekundäre Endpunkte beeinflußt: In der Verumgruppe reduzierte sich nicht nur die Inzidenz der drei am häufigsten diagnostizierten Zweittumoren Prostatakrebs (um 63 Prozent), Kolonkrebs (um 58 Prozent) und Lungenkrebs (um 45 Prozent) signifikant. Auch die Krebssterblichkeit war bei denjenigen Patienten, die Selen einnahmen, um 49 Prozent geringer. Die Krebsinzidenz sank um 35, die Gesamtmortalität um 16 Prozent.

Eine wichtige Erkenntnis dieser Studie war auch, daß - gemessen an deutschen Referenzwerten (65 bis 100 µg/l Serum) - vor Supplementierung keiner der Patienten einen Selenmangel aufwies (durchschnittlich 114 µg/l Serum), diejenigen mit den initial niedrigsten Werten jedoch am meisten von der Therapie profitierten.

Zur Erklärung des antitumorigenen Effekts gelten deshalb hauptsächlich zwei Hypothesen: Selen wird zur Expression spezifischer Selenoproteine für die Regulation des Zellzyklus benötigt, und Selenmetaboliten hemmen das Wachstum von Tumorzellen. Diese Hypothesen werden im Tierversuch dadurch bestätigt, daß Selen hier nur dann antitumorigen wirkt, wenn es in wesentlich höheren Dosen, zum Beispiel über 1,5 ppm, verabreicht wird, als es für eine maximale Selenoprotein-Expression notwendig wäre (zum Beispiel 0,2 bis 0,5 ppm). Im einzelnen sind wahrscheinlich folgende Wirkmechanismen beteiligt (28):

  • Unterstützung antioxidativer Enzyme (10, 15, 24, 42, 52, 90, 115, 122);
  • Reduktion von Tumorgewebe im Tiermodell (56, 78, 107);
  • Unterstützung des Immunsystems (32, 66, 87, 85, 94);
  • Beeinflussung des Stoffwechsels der Tumorzelle (1, 39, 55, 61, 74, 88, 99, 107, 108);
  • Unterstützung des DNA-Reparaturmechanismus (44, 99, 129);
  • Unterstützung des programmierten Zelltods (Apoptose) (69).

Auf Basis dieser Daten läßt sich die unbeeinflußt gebliebene Hautkrebs-Rezidivrate dadurch erklären, daß die Selenbehandlung zu spät einsetzte, um eine UV-induzierte Karzinogenese verhindern zu können. Bereits initiierte Tumoren können je nach Stadium höchstens in ihrer Promotion beziehungsweise Progression beeinflußt werden. Um deren Entstehung zu verhindern, muß Selen bereits in der Initiationsphase supplementiert werden, womit sich die Reduktion der Zweittumoren erklären läßt (28).

Komplementäre Selentherapie bei Tumorpatienten

Auf der Grundlage der bekannten wissenschaftlichen Daten kann eine komplementäre Selentherapie verschiedene Vorteile bieten:

  • Stabilisierung des Immunsystems;
  • Reduktion von Nebenwirkungen der Zytostatika, Verringerung der Zytostatika-Resistenz;
  • Reduktion von Nebenwirkungen der Strahlentherapie;
  • Reduktion der Tumorneubildung;
  • Reduktion des Ödemvolumens sowie der Erysipelinzidenz beim Lymphödem.

Stabilisierung des Immunsystems

Selen hat sich in zahlreichen In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen am Tier, aber auch beim Menschen sowohl humoral als auch zellulär als immunmodulierend erwiesen. So ist im Selenmangel die Fähigkeit von Neutrophilen und Makrophagen verschiedener Spezies zur Phagozytose vermindert und kann durch Supplementierung wieder normalisiert werden (103). Selengaben steigern weiterhin die mikrobielle Aktivität von Granulozyten (4), die bakterizide und antitumorale Funktion sowie den chemotaktischen Index neutrophiler Leukozyten (128) und fördern die Produktion von Interferon bei humanen Lymphozyten (85).

Die mitogen-stimulierte Lymphozytenproliferation kann durch Selengaben dosisabhängig normalisiert beziehungsweise überstimuliert werden (67, 85, 109). Auch eine altersbedingt verminderte Lymphozytenfunktion konnte bei Mäusen vollständig wiederhergestellt werden (92). Die Wirkung von Selen beruht dabei auf einer Vermehrung der hochaffinen IL-2-Rezeptoren auf der Oberfläche der aktivierten Lymphozyten (92 - 96, 110). T-Suppressor-Zellen werden dagegen von Selen selektiv gehemmt (87). Selensupplementierung erhöht außerdem die antitumorale Kapazität über Induktion zytotoxischer T-Zell-Populationen (95) sowie die Steigerung der Anzahl beziehungsweise der zytotoxischen Aktivität von NK-Zellen (32, 66, 92, 109). In der humoralen Immunabwehr dämpft ein Mangel an Selen verschiedene Immunglobulin-Gruppen (9); die antigenspezifische Antikörperproduktion kann durch Substitution erhöht werden (86).

Der Wirkmechanismus der immunmodulierenden Funktionen von Selen ist zum einen auf seine antioxidativen Eigenschaften zurückzuführen. So wird die Beeinflussung der mikrobiellen Kapazität phagozytierender Zellen offenbar über die Aktivität der GSH-Px vermittelt, die eine Anhäufung freier Radikale mit nachfolgendem Zelluntergang beim "respiratory burst" der Makrophagen verhindert (103).

Eine weitere wichtige Rolle spielen auch andere Faktoren wie das selenabhängige Enzym Thioredoxinreduktase in den T-Lymphozyten, das vor kurzem charakterisiert wurde (115), sowie weitere bislang unbekannte Selenoproteine, die in den CD4- und CD8-Genen kodiert sind (117). Neuere molekularbiologische Untersuchungen deuten darüber hinaus auf eine spezifische Rolle von Selen bei der NF-kB-vermittelten Expression von Genen hin, die in immunologische Vorgänge involviert sind (73).

Reduktion von Nebenwirkungen der Tumortherapie

Als Natriumselenit hat Selen auch therapeutische Relevanz in der komplementären Therapie von Tumorerkrankungen während Chemo- und Strahlentherapie. Niedrige Selenspiegel und Glutathionperoxidase-Aktivitäten werden durch den erhöhten oxidativen Streß der antitumoralen Therapien beziehungsweise eine suboptimale Ernährung noch verstärkt (27, 36, 48). Der Einsatz von Selen kann zum einen die oxidativen Schutzmechanismen regenerieren und zum anderen gesunde Zellen vor Zerstörung schützen.

Viele Nebenwirkungen der Zytostatikabehandlung beruhen auf der Generierung von Sauerstoffradikalen, die auch gesundes Gewebe angreifen (71). So sind die kardiotoxischen Nebenwirkungen von Adriamycin vermutlich auf die Induktion der Lipidperoxidation und damit verbundene oxidative Schädigungen am Herzen zurückzuführen (38, 76). In tierexperimentellen Untersuchungen konnte durch gezielte (Vor-)Behandlung mit Natriumselenit die Kardiotoxizität von Adriamycin ohne Wirkungsverlust deutlich gemildert werden (19, 33). Ebenso konnte durch Natriumselenitgaben die Nephrotoxizität von Cisplatin vermindert werden (79, 123). Die Schutzwirkung von Selen trat nur dann ein, wenn es eine Stunde vor dem Zytostatikum gegeben wurde (6, 7, 123). Die zytostatische Aktivität wurde in keinem Fall beeinträchtigt (54). Auch erste Studien beim Menschen (53) sowie Erfahrungen mit Natriumselenit aus der täglichen Praxis (57, 120) belegen die protektive Wirkung gegenüber toxischen Nebenwirkungen der Chemotherapie. So war die Nephrotoxizität von Cisplatin, gemessen an verschiedenen Enzymen im Urin, signifikant niedriger, wenn die Patienten parallel zur Chemotherapie Selen erhielten. Gleichzeitig konnte der Abfall der Leukozyten gebremst werden. Bluttransfusionen waren in der Selengruppe nicht mehr notwendig (53).

Prinzipiell ist es sinnvoll, Selen vor dem Zytostatikum zu verabreichen, um insbesondere die Immunzellen zu schützen. Die bei den Tumorpatienten ohnehin niedrigen und durch Chemo- und Strahlentherapie noch weiter reduzierten Selenspiegel werden durch die komplementäre Behandlung normalisiert.

Auch der radioprotektive Effekt ist durch zahlreiche In-vitro- und In-vivo-Daten belegt. Erstmals beschrieb Breccia (20) diesen Effekt von Organoselen-Verbindungen. Nach neueren experimentellen Daten erhöht Selen (Selenoaminosäuren und Natriumselenit) in pharmakologischen Dosen die Überlebensrate von Ratten bei Ganzkörperbestrahlung (124). Die Kombination von Selen mit Glucan und Amifostin (WR–2721) führte zu einer überadditiven radioprotektiven Wirksamkeit. Bei gleicher Strahlendosis drückte sich dies in einer längeren Überlebenszeit sowie höherer Knochenmarkzelldichte aus. Dabei konnte die Toxizität von Amifostin herabgesetzt werden, ohne die Effizienz der Strahlentherapie zu beeinflussen (82).

Dieser Effekt der selektiven Wirksamkeit von Natriumselenit wurde inzwischen quantitativ unter standardisierten, vergleichbaren In-vitro-Kulturbedingungen untersucht. Selenit-(selenase®)-behandelte Normalgewebszellen (Fibroblasten) wiesen bei Bestrahlung eine höhere Überlebensrate auf als nichtbehandelte. Normale Zellen werden offenbar durch eine Vorbehandlung mit Natriumselenit vor Bestrahlung geschützt, Tumorzellen nicht. Vielmehr zeigte ein anderer Versuchsansatz, daß Tumorzellen durch diese Vorbehandlung empfindlicher auf Strahlung reagieren, das heißt radiosensitiver werden, was auch durch den Vergleich der Apoptoseraten bestrahlter Plattenepithelkarzinomzellen mit und ohne Natriumselenitbehandlung deutlich wird (48). Eine andere Untersuchung an normalen humanen Endothelzellen und verschiedenen Tumorzellinien führte zu ähnlichen Resultaten. Auch hier wirkte eine Vorbehandlung mit Natriumselenitlösung in unterschiedlicher Konzentration nur auf die normalen Zellen protektiv, nicht aber auf die Tumorzellen (98). Eine weitere Arbeit belegt, daß Natriumselenit ebenso wie WR-1065 (Metabolit des WR-2721) in bestimmten Konzentrationen vor strahlungsinduzierter Mutation schützen und sich deren Effekt bei kombinierter Verabreichung addiert. Die Mechanismen dieser beiden Substanzen scheinen jedoch unterschiedlich zu sein (31).

Zahlreiche Anwendungen bestätigen diese Ansätze auch bei Tumorpatienten. So werden die Immunzellen während Chemo- und Strahlentherapie solider Tumoren bei paralleler Selenitbehandlung um ein Drittel weniger reduziert als ohne Begleittherapie. Zellstimulierende Präparate, die sonst nach dem zweiten und dritten Zyklus eingesetzt werden müssen, und Antiemetika sind nur noch selten oder nicht mehr notwendig. Insgesamt wirkt sich die Selentherapie positiv auf den Gesamtzustand und die Lebensqualität des Patienten aus (120). Denkbar ist die komplementäre Natriumselenittherapie auch für Patienten mit Strahlennebenwirkungen, die medikamentös bisher kaum beeinflußbar waren. Beispiele sind schwere Diarrhö, Tenesmen und Blasenreizungen bei bestrahlten Patientinnen mit Zervix- beziehungsweise Corpus-uteri-Karzinom – Nebenwirkungen, die oft eine Behandlungspause oder den -abbruch erforderlich machen (48).

Verringerung der Zytostatika-Resistenz

Eine Ursache der Zytostatika-Resistenz von Tumorzellen sind die Glutathion-(GSH)-abhängigen Enzymsysteme, die an der Entgiftung von Sauerstoffradikalen beteiligt sind. Intrazellulär liegt dementsprechend eine hohe Konzentration an reduziertem Glutathion vor (23, 43).

Hohe Glutathionspiegel sind aber auch verantwortlich für die Sensibilität der Tumorzellen gegenüber Selen. So können Zytostatika-resistente Tumorzellinien durch Natriumselenit resensibilisiert werden (21 - 23, 105). Durch Bildung von Selenodiglutathion (GS-Se-SG) vermindert sich das für die Tumorzelle verfügbare reduzierte Glutathion (1, 71, 74). Schließlich bricht deren antioxidative Abwehr zusammen, und die Zytostase wird wieder effektiv (49). Hohe Konzentrationen an Selenodiglutathion induzieren gleichzeitig den apoptotischen Untergang der malignen Zelle (69).

Selenittherapie beim Lymphödem

Ein sekundäres Lymphödem entwickelt sich häufig nach chirurgischer Intervention bei verschiedenen Karzinomen. Durch Flüssigkeits- und Proteinansammlung kommt es zu einem Druck- und Volumenanstieg im Gewebe und in der Folge zu einem gesteigerten Purin- und Xanthinabbau. Die dabei vermehrt entstehenden freien Radikale führen zu lokalen Gewebeschäden und fördern über die Lipidperoxidation die vaskuläre Permeabilität.

Ergänzend zur komplexen physikalischen Entstauungstherapie (KPE) hat sich der Einsatz von Natriumselenit als Radikalfänger und essentieller Bestandteil des antioxidativen Schutzsystems Glutathionperoxidase in verschiedenen Untersuchungen als wirksam erwiesen. So reduzierte sich bei chirurgisch behandelten Patienten mit sekundärem Lymphödem und nachgewiesenem Selenmangel durch die Natriumselenittherapie das initiale Ödemvolumen um ein Viertel. Parallel dazu normalisierten sich die zuvor erhöhten Parameter für die Lipidperoxidation, Hydroxynonenal und Malondialdehyd (106). Bei chirurgisch behandelten Mammakarzinom-Patientinnen mit sekundärem Lymphödem ging das Ödemvolumen um 62 Prozent zurück, in der Kontrollgruppe dagegen nur um 46 Prozent. Daneben konnte ein Rückgang der Erysipelinzidenz in der Selengruppe um 100 Prozent im Vergleich zur Kontrollgruppe mit 69 Prozent beobachtet werden. Hautfaltenindex und subjektive Symptome waren deutlich verbessert (62, 63).

Messung des Selenstatus

Zur Messung des Selenstatus hat sich die Bestimmung aus dem Vollblut bewährt. Im Vergleich zum Serumwert, über den nur die momentane Versorgung mit Selen gemessen wird, spiegelt der Vollblutwert die Langzeitversorgung wider. So kann der Serumselenwert bereits als "normal" gemessen werden, während der Vollblutwert noch einen Mangel signalisiert (118). Obwohl extrazellulär ausreichend, können die intrazellulären Selenspeicher unterversorgt sein.

Als Untersuchungsmaterial dient EDTA-Blut. Wegen der tageszeitlichen Schwankungen, des Einflusses von Nahrungsaufnahme und körperlicher Belastung sollte die Venenblut-Entnahme morgens zwischen 7 und 9 Uhr nüchtern und in Ruhe erfolgen. Als Bestimmungsmethode hat sich die Hydrid-Atomabsorptionsspektrometrie (AAS) beziehungsweise die Graphitrohr-AAS bewährt. Zur Beurteilung des Redoxstatus können zusätzlich die Glutathionperoxidase-(GSH-Px)-Aktivität und die Malondialdehyd-(MDA)-Konzentration (als Maß für die Lipidperoxidation) gemessen werden (29).

Versorgung verbesserm

Die Vorteile einer ausreichenden beziehungsweise über den Normbereich hinausgehenden Selenversorgung liegen in einer tumorprotektiven und möglicherweise tumorreduktiven Wirkung. Daher ist für Risikogruppen ein Selenspiegel anzustreben, der zumindest an der oberen Grenze der deutschen Referenzwerte (Vollblut /Serum) liegt und kontinuierlich aufrechterhalten wird.

In der Therapie von Tumorerkrankungen scheint der höherdosierte Einsatz insbesondere von Natriumselenit weitere Vorteile zu bieten, die sich positiv auf den Gesamtzustand und damit die Lebensqualität des Patienten auswirken können. Natriumselenit kann als eine wirkungsvolle komplementäre Therapiemaßnahme ohne belastende Nebenwirkungen angesehen werden, die sowohl in der kurativen als auch palliativen Behandlung von Tumorpatienten ihre Berechtigung hat.

Literatur [1 – 132] bei der Verfasserin Top

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