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Vielseitig wirksam bei Insulinresistenzsyndrom

16.06.2003
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Glitazone

Vielseitig wirksam bei Insulinresistenzsyndrom

von Irene Krämer, Mainz

In den letzten Jahren kamen Thiazolidindione als Insulinsensitizer oder -reaktivatoren auf den deutschen Markt. Mit diesen Wirkstoffen wird erstmals eine kausale Behandlung der Insulinresistenz angestrebt. Sie wirken als selektive Agonisten an Peroxisome-proliferator-activated-receptors (PPAR) und entfalten darüber vielfältige therapeutisch erwünschte Effekte.

Ein Typ-2-Diabetes wird verursacht durch eine mangelnde Insulinwirkung in den Zielgeweben Muskulatur, Leber und Fettgewebe (Insulinresistenz). Je nach Krankheitsstadium ist die Insulinsekretion gesteigert oder vermindert. Die Insulinresistenz beeinträchtigt den Glucose-, Lipid- und Proteinstoffwechsel. Laborchemisch sind bei Patienten mit Typ-2-Diabetes eine Hyperglykämie und eine Dyslipoproteinämie charakteristisch. Die Hyperglykämie resultiert aus mangelnder Glucoseaufnahme und -oxidation in der Muskulatur sowie mangelnder Glucoseaufnahme und gesteigerter Gluconeogenese in der Leber.

Die Dyslipoproteinämie entsteht initial durch verstärkte Lipolyse im intraabdominellen Fettgewebe, da der hemmende Effekt von Insulin auf die hormonsensitive Lipase vermindert ist oder fehlt. Aus den freien Fettsäuren werden in der Leber triglyceridreiche Lipoproteine synthetisiert. Die Hypertriglyceridämie erzeugt eine sekundäre Hyperinsulinämie, die wiederum die Insulinresistenz verstärkt (1). Neben den erhöhten VLDL (bestehen zu 80 Prozent aus Triglyceriden) sind auch die Small Dense LDL (kleine dichte LDL-Partikel) erhöht, die ein besonders hohes atherogenes Risiko bergen (2). Zudem wird zu wenig HDL-Cholesterol in der Leber gebildet. Daher sind bei Patienten mit Insulinresistenzsyndrom typischerweise die Triglyceride erhöht und das HDL-Cholesterol erniedrigt (3).

Im klinischen Alltag gelten diese Parameter sowie ein erhöhter Body-Mass-Index und erhöhter Blutdruck zur Diagnose der Insulinresistenz als hinreichend (Tabellen 1 und 2). Für die zweifelsfreie Diagnostik der Insulinresistenz wurden unterschiedliche Untersuchungsverfahren entwickelt. Der euglykämisch hyperinsulinämische Clamp-Test (6) und das HOMA-Modell (homeostasis model assessment; 7) sind für die tägliche Praxis allerdings weder geeignet noch notwendig.

 

Tabelle 1: WHO-Score für Insulinresistenz; ein Patient gilt als insulinresistent, wenn er mindestens zwei Kriterien erfüllt (4).

Kriterium Definition 1 Body mass index > 30 kg/m²
und/oder
Waist to hip ratio > 0,9 (Männer) oder > 0,85 (Frauen) 2 Triglyceride ≥ 1,7 mmol/l (150 mg/dl)
und/oder
HDL-Cholesterol < 0,9 mmol/l (35 mg/dl) bei Männern
und < 1,0 mmol/l (39 mg/dl) bei Frauen 3 Bluthochdruck ≥ 140/90 mmHg
und/oder
antihypertensive Therapie
und/oder
Mikroalbuminurie: Urin-Albumin-Exkretion ≥ 20 µg/min
(oder Albumin: Kreatinin-Ratio ≥ 30 mg/g)

Nachteil: Der WHO-Score bezieht sich zum Teil auf nicht mehr aktuelle Grenzwerte.

 

Resistenz mit schlimmen Folgen

Die Insulinresistenz bildet die pathophysiologische Basis, auf der sich die verschiedenen Störungen des metabolischen Syndroms entwickeln. Daher wird das Krankheitsbild heute wechselweise als Insulinresistenzsyndrom oder metabolisches Syndrom bezeichnet. Dazu gehören neben Hyperglykämie, Dyslipidämie und stammbetontem Übergewicht auch Hypertonie und prokoagulatorischer Status als schädigende Störungen.

Die Hypertonie entwickelt sich in Folge der Insulinresistenz. Insulin ist bei normaler Insulinsensitivität blutdruckneutral, denn als postprandial ausgeschüttetes Hormon soll es Gefäße am Darm weit stellen, ohne dass der Blutdruck sinkt. Den lokal Gefäß dilatierenden, über NO vermittelten Effekten stehen bei normaler Insulinsensitivität parakrine vasokonstriktorische Effekte gegenüber, die sich ausgleichen. Bei einer vaskulären Insulinresistenz und mangelnder Aktivierung der NO-Synthase überwiegen die vasokonstriktorischen Effekte und bedingen die Hypertonie (8).

Die verringerte Insulinwirkung und damit NO-Bildung begünstigt neben der Vasokonstriktion auch die Proliferation der glatten Gefäßmuskulatur und die Thrombozytenaggregation (9, 10). Die Vermehrung der Gefäßmuskelzellen führt zur Gefäßwandhypertrophie, die sich an größeren Gefäßen wie den Carotiden messen lässt (Messung der Intima-Media-Dicke). Die vermehrte Sekretion von Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) und weiteren Wachstumsfaktoren bei Insulinresistenz fördert zudem das Wachstum der Gefäßwand. Untersuchungen belegen, dass die Mehrzahl der Patienten bereits zum Zeitpunkt der Diagnose des Typ-2-Diabetes Gefäßverdickungen an den Carotiden aufweist (11), die mit einem erhöhten Risiko für Myokardinfarkte und Apoplexe einhergehen (12).

 

Tabelle 2: ATP-III Score für Insulinresistenz; ein Patient gilt als insulinresistent, wenn mindestens drei der nachfolgenden fünf Kriterien erfüllt sind (5).

Kriterium Definition 1 Stammfettsucht: Bauchumfang > 102 cm bei Männern oder > 88 cm bei Frauen (der Bauchumfang wird auf Nabelhöhe gemessen) 2 Hypertriglyceridämie ≥ 150 mg/dl (1,69 mmol/l) 3 Erniedrigtes HDL-Cholesterol < 40 mg/dl (1,04 mmol/L) bei Männern und < 50 mg/dl (1,29 mmol/L) bei Frauen 4 Bluthochdruck ≥ 130/85 mmHg oder antihypertensive Therapie 5 Hohe Nüchternglucose ≥ 110 mg/dl (≥ 6,1 mmol/L) oder behandelter Diabetes

ATP-III-Score: Adult Treatment Panel III; National Cholesterol Education Program Expert Panel

 

Gefördert werden Insulinresistenz und Atherosklerose bei Patienten mit Insulinresistenzsyndrom durch Zytokine, die vom viszeralen Fettgewebe sezerniert werden. Dazu gehören das inflammatorische Zytokin TNFa (Tumornekrosefaktor a) und PAI-1 (Plasminogen-Aktivator-Inhibitor), ein hoch wirksamer Inhibitor der Fibrinolyse.

TNFa und die endotheliale Funktion sind wahrscheinlich über die NO-Bioverfügbarkeit miteinander verknüpft (8). Das Endothel spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung von Tonus, Durchlässigkeit und Wachstum der Gefäße. Die verstärkt ablaufenden atherosklerotischen Prozesse bei Typ-2-Diabetikern und die kardiovaskulären Komplikationen resultieren immer aus der endothelialen Dysfunktion und einer reduzierten NO-Freisetzung. Die entzündlichen Prozesse in der Gefäßwand, die mit erhöhtem C-reaktiven Protein (CRP), TNFa und IL-6 assoziiert sind, scheinen die Entstehung und Progression kardiovaskulärer Erkrankungen zu bedingen (8).

Die mit der Endothelschädigung einhergehende vermehrte Freisetzung des von-Willebrand-Faktors, der die Thrombozytenaggregation fördert, sowie die erhöhten PAI-1- und Fibrinogen-Spiegel verschieben das Gerinnungsgleichgewicht zu Gunsten der Koagulation. Eine verzögerte Thrombolyse infolge gleichzeitig verminderter Expression des Tissue Plasminogen Activators (TPA) trägt zur Progression atherosklerotischer Plaques bei (13). Zudem haben Typ 2 Diabetiker häufig Thrombozytenstörungen mit verstärkter Aggregation und Adhäsion.

Mittlerweile ist aus klinischen Studien bekannt, dass eine erhöhte Serumkonzentration von Entzündungsproteinen der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes um Jahre vorausgeht (14 - 17). Die CRP-Messung als Screeningmethode für kardiovaskuläre Erkrankungen und Ereignisse ist zurzeit gerade auch in der Laienpresse Gegenstand von Spekulationen. So ließ der amerikanische Präsident seinen im Jahrescheck festgestellten CRP-Wert in der Tagespresse veröffentlichen, was zu zahlreichen Berichten über das Screening und seiner Bedeutung führte. Die Fachgesellschaften prüfen aber noch die Evidenz der CRP-Studien und haben noch keine Empfehlungen zum CRP-Test in der klinischen Routine verabschiedet.

Klinische Wirkung der Glitazone

Zur Behandlung des Typ-2-Diabetes wurden in den letzten Jahren zwei neue Substanzklassen peroraler Antidiabetika eingeführt. Dabei handelt es sich um die die Insulinsekretion fördernden (insulinotropen) Glinide und die als Insulinsensitizer (Insulinreaktivatoren) wirkenden Glitazone oder Thiazolidindione, mit denen erstmals die kausale Behandlung der Insulinresistenz angestrebt wird.

Glitazone wirken als selektive Agonisten an Peroxisome-proliferator-activated-receptors (PPAR), die Gene regulieren, die in die Adipozytenreifung, den Fettsäuremetabolismus und die Insulinwirkungen eingebunden sind. Der molekulare Wirkmechanismus der Glitazone ist im Titelbeitrag der PZ 23 beschrieben (18).

Die derzeit zugelassenen Wirkstoffe Pioglitazon (zum Beispiel Actos®) und Rosiglitazon (zum Beispiel Avandia®) unterscheiden sich bezüglich Wirkstärke und Wirkprofil. Rosiglitazon hat eine höhere Affinität zu PPARg und wird entsprechend niedriger dosiert. Die Dosierung erfolgt einschleichend, beginnend bei Rosiglitazon mit 2 mg und Pioglitazon 15 mg einmal täglich. Die Dosen werden alle drei bis vier Wochen auf maximal 8 mg Rosiglitazon und 45 mg Pioglitazon einmal täglich gesteigert.

Glitazone sind bisher von der europäischen Zulassungsbehörde nur zur Kombinationstherapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen zugelassen, während sie in den USA und in der Schweiz auch zur Monotherapie zugelassen sind.

Beide Wirkstoffe senken den Blutglucosespiegel (nüchtern und postprandial), die endogenen Plasmainsulin- und C-Peptidspiegel (19, 20) sowie den HbA1c-Wert (um rund 1 Prozent). Die Blutzuckersenkung fällt insgesamt etwas geringer aus als bei Sulfonylharnstoffen. Die maximale Wirkung auf den Nüchternblutzucker tritt ab der vierten bis achten Therapiewoche, auf den HbA1c-Wert ab der zwölften Woche ein.

Glitazone senken den Blutdruck über verschiedene Wirkmechanismen, auch über die Senkung der Plasmainsulinspiegel (8). Der antihypertensive Effekt tritt auch bei nicht diabetischen Patienten mit Insulinresistenz auf (21).

Die Wirkung auf den Lipidstoffwechsel ist unterschiedlich ausgeprägt; Pioglitazon scheint den günstigeren Effekt zu haben (22, 23). Dies ist wahrscheinlich begründet in der unterschiedlichen Affinität beider Substanzen zum PPARa und -g (24, 25).

Beide Substanzen reduzieren die freien Fettsäuren. Rosiglitazon hat keinen Einfluss auf die Triglyceridwerte, führt zur Erhöhung von HDL (4 bis 19 Prozent) und gleichzeitig LDL (5 bis 19 Prozent) (US Prescribing Information Avandia®). Pioglitazon dagegen senkt die Triglyceride (5 bis 26 Prozent), erhöht HDL (6 bis 19 Prozent) und beeinflusst die LDL-Konzentration nicht (US Prescribing Information Actos). Bei neu eingestellten Typ-2-Diabetikern konnte nach sechs Monaten eine signifikante Reduktion der Small Dense LDL-Partikel unter Monotherapie mit Pioglitazon gezeigt werden (26).

Intensive Metabolisierung

Glitazone werden nach peroraler Gabe zu einem hohen Prozentsatz resorbiert und haben eine hohe Bioverfügbarkeit (Troglitazon 99 Prozent, Pioglitazon 80 Prozent), die durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung beträgt über 99 Prozent.

Pioglitazon und Rosiglitazon werden intensiv hepatisch metabolisiert. Pioglitazon wird an den aliphatischen Methylengruppen hydroxyliert. An der Metabolisierung sind diverse Cytochrom-Isoenzyme beteiligt, insbesondere CYP 2C9 (39 Prozent) und CYP 3A4 (17 Prozent). Von den sechs entstehenden Metaboliten sind drei aktiv. Der Metabolit IV ist sogar dreimal wirksamer als die Muttersubstanz. Die Ausscheidung von Pioglitazon erfolgt dual zu 45 Prozent über den Urin. Durch die verlängerte Halbwertszeit der aktiven Metaboliten (16 bis 23 Stunden) im Vergleich zur Muttersubstanz (5 bis 6 Stunden) ist eine einmal tägliche Gabe ausreichend. Rosiglitazon wird durch CYP 2C8 und CYP 2C9 N-demethyliert und hydroxyliert. Die Metaboliten werden zu 64 Prozent renal eliminiert (27, 28).

Für beide Substanzen ist bei älteren Patienten und Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisreduktion erforderlich. Schwere Niereninsuffizienz (Rosiglitazon) und Dialyse (Pioglitazon) gelten als Kontraindikation. Daten zum Einsatz von Pioglitazon bei Dialysepatienten liegen bisher nur vereinzelt vor (29, 30). Leberinsuffizienz und Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I bis IV und Überempfindlichkeit gegenüber der jeweiligen Substanz sind ebenfalls als Kontraindikation angegeben.

Kaum Interaktionen

Trotz intensiver Metabolisierung über das Cytochrom P450-System führt Pioglitazon weder zu einer Induktion noch zu einer Hemmung von Cytochrom-Isoenzymen, so dass auf diesem Weg keine relevanten Interaktionen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten sind. In Probandenstudien mit Pioglitazon wurde keine Interaktion bei gleichzeitiger Gabe mit Digoxin, Glipizid, Metformin, Phenprocoumon und Warfarin festgestellt (deutsche Fachinformation Actos). Auch Untersuchungen mit Fexofenadin, Simvastatin, Ranitidin und oralen Kontrazeptiva ergaben keine Hinweise auf Interaktionen. Nur bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol ist laut US-Fachinformation mit einer - allerdings klinisch fraglich relevanten - Interaktion zu rechnen.

Auch bei Rosiglitazon ist das Interaktionspotenzial gering. Bei der Kombination mit Arzneimitteln, die über CYP 3A4 oder CYP 2C9 metabolisiert werden, muss nicht mit Wechselwirkungen gerechnet werden. Es wurden keine Interaktionen gefunden mit Sulfonylharnstoffen, Metformin, Acarbose, Digoxin, Nifedipin, Ranitidin und oralen Kontrazeptiva (27).

Unerwünschte Wirkungen

Unter Glitazontherapie treten Körpergewichtszunahme, Ödeme und Anämie als Klasseneffekt auf. Diese unerwünschten Wirkungen sind auf die verbesserte Insulinwirkung zurückzuführen.

Die Gewichtszunahme ist vergleichbar der Zunahme unter Sulfonylharnstoff- oder Insulintherapie und in Kombination mit Sulfonylharnstoffen etwas stärker als bei einer Kombination mit Metformin. Anders als unter Sulfonylharnstofftherapie nimmt vor allem das subkutane Fettgewebe zu, während das viszerale Fett, dem ein hohes atherogenes Potenzial zugeschrieben wird, sogar abnimmt (31 - 33).

Die verbesserte Insulinwirkung erhöht über die verstärkte Natriumrückresorption das Plasmavolumen und bewirkt über den Hämodilutionseffekt eine Anämie. Die Ödeme könnten bei bestehender Endothelschädigung auf die insulinabhängige Vasodilatation zurückzuführen sein. Sie sind reversibel und sprechen auf Diuretika an. Inzwischen konnten in klinischen Studien negative Auswirkungen des Hämodilutionseffekts auf Patienten mit Herzinsuffizienz des NYHA-Stadiums II ausgeschlossen werden (34 - 36). Für Patienten mit Herzinsuffizienz im NYHA-Stadium III und IV werden Glitazone derzeit außerhalb von Studien nicht empfohlen. Hypoglykämien treten unter Monotherapie mit Glitazonen nicht auf.

Infolge der Marktrücknahme von Troglitazon wegen Leberversagens wird die Hepatotoxizität von Rosiglitazon und Pioglitazon besonders kritisch beobachtet. Die Leberenzyme sind bei allen Patienten vor Beginn der Therapie und dann in regelmäßigen Abständen (im ersten Jahr alle zwei Monate) zu überprüfen. Bei Anstieg der ALT-Werte über das Dreifache der Normwerte muss die Therapie beendet werden. In den klinischen Studien mit Pioglitazon wurden im Vergleich zu Placebo keine signifikanten Leberenzymerhöhungen registriert.

Bisher wurde vereinzelt über erhöhte Leberenzymwerte und hepatozelluläre Dysfunktionen berichtet. Die ADKÄ machte 2001 auf zwei Fälle von schweren Leberschäden unter Rosiglitazon aufmerksam (37, 38) . Während der Therapie mit Pioglitazon wurden zwei Fälle von Leberenzymerhöhung nach sechs und sieben Monaten berichtet, die reversibel waren (39, 40).

Die Häufigkeit von Leberschäden bei Typ-2-Diabetikern unter der Therapie mit Antidiabetika wurde in zwei Studien (41, 42) untersucht. In der früheren Studie wurde die Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen mit 5 auf 10.000 Patientenjahre angegeben. In zwei Fällen der insgesamt 44 406 Patienten konnten orale Antidiabetika als Ursache von Leberschäden nicht ausgeschlossen werden. Dies entspricht einer Inzidenzrate von 0,2 auf 10.000 Patientenjahre (< 0,1 bis 0,6). In der jüngeren Kohortenstudie mit 171.264 Diabetikern kommen die Autoren zu dem Schluss, dass man bei der Therapie mit Sulfonylharnstoffen, Insulin oder Metformin mit einem Fall eines akuten Leberversagens pro 10.000 Behandlungsjahre rechnen muss.

In den berichteten Fällen von Leberfunktionsstörungen unter Pioglitazon kann die Ursächlichkeit als erwiesen angenommen werden, doch scheint nach derzeitigem Erkenntnisstand das relative Risiko im Vergleich zu Placebo (Pioglitazon 1, Troglitazon 3) nicht erhöht zu sein (43). Dennoch sollten die Leberparameter besonders aufmerksam beobachtet werden. Die Häufigkeit seltener, schwerer Leberschäden kann erst nach Behandlung einer großen Zahl von Patienten bewertet werden.

Betazellfunktion erhalten

Der Typ-2-Diabetes ist eine chronisch progrediente Erkrankung, die mit vaskulären Folgeerkrankungen wie Mikroangiopathien (Retinopathie, Nephropathie) und Makroangiopathien (Artherosklerose, Myokardinfarkt, Apoplex) assoziiert ist. Ein Behandlungsziel muss die Hemmung des progredienten Betazellverlusts und die Vermeidung der Folgeschäden sein.

Durch kompensatorische Mehrsekretion von Insulin wird im Verlauf des Typ-2-Diabetes der Blutzuckerspiegel trotz Insulinresistenz lange Zeit im Normbereich gehalten. Wenn die Insulinausschüttung nicht mehr weiter angekurbelt werden kann, steigen zunächst die postprandialen Blutglucosespiegel und dann die Nüchternblutglucosespiegel. Zum Zeitpunkt der Diagnose ist die Betazellmasse trotz erhöhter Insulinspiegel typischerweise bereits um 50 bis 60 Prozent reduziert.

Im Unterschied zu den bekannten oralen Antidiabetika könnten die Glitazone einen positiven Effekt auf die Betazellen und die Fähigkeit der Insulinsekretion haben. Glitazone können den Proinsulin-Spiegel (44) und C-Peptidspiegel (19) senken (Tabelle 3). Zusammen mit der Normalisierung des Insulinsekretionsprofils deuten diese Befunde auf eine mögliche Verbesserung und den Erhalt der Betazellfunktion hin. Mittlerweile wurden an den pankreatischen Betazellen Insulinrezeptoren nachgewiesen, an denen auch Insulinresistenz gegeben sein könnte. Die frühzeitige Verbesserung der Insulinresistenz durch Glitazone auch an den pankreatischen Hormonrezeptoren könnte unter Umständen die Manifestation eines Typ-2-Diabetes aufhalten oder zumindest verzögern.

 

Tabelle 3: Auswirkungen der durch Glitazone reduzierten Insulinresistenz

Parameter Veränderung Hormonhaushalt Insulin ↓
Proinsulin ↓
C-Peptid ↓
Betazellfunktion ↑ Blutzucker (BZ) Nüchtern-BZ ↓
Postprandialer BZ ↓
HbA1C ↓ Lipidstatus Freie Fettsäuren ↓
Triglyceride ↓ (Pioglitazon)
HDL ↑
VLDL-Cholesterol ↓
Small dense LDL ↓
Oxidierte LDL ↓
Atherogener Index ↓ Blutdruck Blutdruck ↓ Körperfett Viszerales Fett ↓
Subkutanes Fett ↑ Gerinnung PAI-1 ↓

 

Den Aspekt einer möglichen Diabetesprävention untersuchte die TRIPOD-Studie (Troglitazone in Prevention of Diabetes; 45). In dieser Studie erhielten Frauen mit Gestationsdiabetes (236 Hispano-Amerikanerinnen) nach ihrer Schwangerschaft Troglitazon über 30 Monate doppelblind versus Placebo. Das Risiko einer späteren Diabetesmanifestation konnte um durchschnittlich 56 Prozent gesenkt und die Betazellfunktion stabil gehalten werden. Auch nach Therapieende scheint der positive Effekt auf die Betazellfunktion bestehen zu bleiben.

Auf Grund der Marktrücknahme von Troglitazon wird die Studie jetzt mit dem Insulinsensitizer Pioglitazon als PIPOD-Studie weitergeführt.

Gefäß- und Organprotektion

Die Wirkungen der Glitazone auf Gefäßwand und Gerinnung sind für die vaskuloprotektiven Effekte entscheidend. Tierexperimentelle Studien belegen, dass die Wirkstoffe die Proliferation, Migration und Hypertrophie glatter Muskelzellen hemmen und die Kontraktionsbereitschaft der Gefäße reduzieren. Mittlerweile wurde gezeigt, dass Glitazone auch klinisch messbare Parameter der Atherosklerose wie PAI-1, E-Selectin, endothelabhängige Vasodilatation, Intima-Media-Dicke, Gefäßverengung nach koronarer Stentimplantation und pectanginöse Beschwerden positiv beeinflussen (46). So fand man in einer prospektiven Studie an 106 japanischen Diabetespatienten unter der Therapie mit 30 mg Pioglitazon bereits nach drei Monaten eine signifikante Reduktion der Intima-Media-Dicke (47).

Ebenfalls in einer japanischen Studie (48) wurde der Einfluss der Glitazone auf die Symptomatik von Patienten mit koronarer Herzerkrankung untersucht. Nach vier Monaten Troglitazon-Therapie waren Anzahl und Dauer pectanginöser Beschwerden sowie der Nitratverbrauch signifikant reduziert.

Zurzeit wird der kardiovaskuläre Nutzen der Glitazone in mehreren Langzeitstudien untersucht. In der Record-Studie werden Patienten mit Metformin oder Sulfonylharnstoff in Kombination mit Rosiglitazon über sechs Jahre behandelt. In der Adopt-Studie (Avandia Diabetes Outcomes and Progression Trial) wird die Monotherapie von Rosiglitazon oder Metformin oder Glibenclamid hinsichtlich der Zeitpunkte bis zum Versagen der Monotherapie, der kardiovaskulären Ereignisse und Mortalitätsrate verglichen. Die PROactive Studie (Prospective Actos clinical trial in makrovascular events) untersucht über vier Jahre an 5000 Patienten in zehn europäischen Ländern die Rate an kardiovaskulären Ereignissen und die kardiovaskulär bedingte Mortalität im Vergleich zu Placebo.

Nephroprotektion

Glitazone reduzieren die Mikroalbuminurie im Tierexperiment und in klinischen Studien (49) und könnten vor der Entwicklung und Progression der Nephropathie schützen. Möglicherweise haben sie über die PPAR-Aktivierung im Nierengewebe einen direkten hemmenden Effekt auf die diabetische Glomerulosklerose (50).

Der nephroprotektive Effekt wurde auch unter Langzeitgabe untersucht (51). Bei 151 Typ-2-Diabetikern wurde eine signifikante Reduktion der Albuminausscheidung im Harn nach 48 und 108 Wochen Pioglitazon-Einnahme nachgewiesen (15, 30, 45 oder 60 mg/Tag; mittlere Dosis im Studienverlauf: 36,8 mg/Tag). Die Werte für die Urin-Albumin-Exkretion lagen bei allen Teilnehmern zu Studienbeginn im Mittel bei 74 mg/dl. Nach 48-wöchiger Pioglitazon-Gabe sank die Exkretion im Mittel um 27,0 mg/dl, nach 108-wöchiger Therapie sogar um 33,5 mg/dl.

Gerinnungsbeeinflussung

Erhöhte PAI-1-Spiegel fördern thrombotische Ereignisse. Darüber hinaus wird angenommen, dass PAI-1 die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen unterstützt. Troglitazon und Pioglitazon senken die PAI-1-Spiegel bei Diabetespatienten (52, 53). Pioglitazon (30 mg) reduzierte in einer Pilotstudie mit 56 Typ-2-Diabetikern über zwölf Wochen im Unterschied zu Glicazid (40 mg) signifikant die PAI-1-Spiegel und die Aktivität des von-Willebrand-Faktors (53). Die Effekte der beiden Antidiabetika auf Blutzucker und HbA1c waren vergleichbar.

Glitazone könnten daher durch zusätzliche günstige Beeinflussung des Gleichgewichts von Gerinnung und Fibrinolyse das Risiko thromboembolischer Ereignisse reduzieren (Tabelle 3).Vielfältige günstige Effekte

Die als Antidiabetika zugelassenen und in den Markt eingeführten Glitazone senken den Blutzucker bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und verbessern darüber hinaus Dyslipidämie und endotheliale Dysfunktion. Die Diskussion, ob der antidiabetische Effekt über direkte oder indirekte Wirkung am Peroxisome-proliferator-activated-receptor (PPAR) zustande kommt, wird relativiert durch die sonstigen, über PPAR-Aktivierung vermittelten Effekte zur Minderung der Insulinresistenz.

Wenn sich die antiatherogene Potenz, die Prävention von Mikro- und Makroangiopathien sowie die Hemmung des progredienten Verlusts der Betazellfunktion in Langzeitstudien bestätigen lassen, könnten sich die Glitazone zu einer wertvollen Wirkstoffklasse entwickeln und sogar die jetzige Polymedikation beim Insulinresistenzsyndrom ablösen. Auch bei Fortentwicklungen in dieser Wirkstoffgruppe wird ein engmaschiges Monitoring erfolgen müssen, um das Risiko von Leberschädigungen zu bewerten und ein kardiotoxisches Potenzial sicher auszuschließen.

 

Literatur bei der Verfasserin

 

Weiterführende Literatur

  • Alberti, K. G., Zimmet, P. Z., Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet. Med. 15 (1998) 539 - 555.
  • Martens, F. M. A. C, et al., Metabolic and additional vascular effects of thiazolidinediones. Drugs 62 (2002) 1463 - 1480.
  • Rett, K., The relation between insulin resistance and cardiovascular complications of the insulin resistance syndrome. Diabetes, Obesity and Metabolism 1, Suppl 1 (1999) 8 - 16.
  • Pradhan, A. D., et al., C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 286 (2001) 327 - 334.
  • Schmidt, M. I., et al., Markers of inflammation and prediction of diabetes mellitus in adults (atherosclerosis risk in communities study): a cohort study. Lancet 353 (1999) 1649 - 1652.
  • Barman Balfour, J. A., Plosker, G. L., Rosiglitazone. Drugs 57 (1999) 921 - 930.
  • Gillies, P. S., Dunn, C. J., Pioglitazone. Drugs 60 (2000) 333 - 343.
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  • Buchanan, T., et al., Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of Type 2 Diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women. Diabetes 51 (2002) 2796 - 2803.

 

Die Autorin

Irene Krämer studierte Pharmazie in Mainz und wurde 1986 promoviert. Seitdem ist sie in der Apotheke des Klinikums der Johannes Gutenberg-Universität Mainz tätig, der sie seit 1991 als Direktorin vorsteht. Von 1987 bis 1991 leitete sie dort die Abteilung für Zentrale Zytostatikazubereitung, die für das gesamte Klinikum alle Zytostatikalösungen zur parenteralen Anwendung patientenbezogen applikationsfertig zubereitet. Seit 1996 erfüllt Dr. Krämer einen Lehrauftrag in Klinischer Pharmazie am Fachbereich Chemie und Pharmazie der Johannes-Gutenberg-Universität. Dort habilitierte sie sich im Mai 1999 im Fach Pharmazeutische Technologie. Sie ist Präsidentin des Bundesverbandes Deutscher Krankenhausapotheker e. V. und Mitglied der Arzneimittelkommission Deutscher Apotheker. Schwerpunkte ihrer wissenschaftlichen Arbeit sind die Zentrale Zytostatikazubereitung, der onkologische Patient, klinische Pharmazie sowie die Stabilität applikationsfertiger Zubereitungen.

 

Anschrift der Verfasserin:
Privatdozentin Dr. Irene Krämer
Apotheke des Klinikums der Johannes-Gutenberg-Universität
Langenbeckstraße 1
55127 Mainz
kraemer@apotheke.klinik.uni-mainz.de

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