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Arzneiformendesign für den Urogenitaltrakt

18.06.2001
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PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE

Arzneiformendesign für den Urogenitaltrakt

von Peter C. Schmidt, Tübingen

Bei der Behandlung von Erkrankungen des Urogenitaltraktes haben konventionelle, insbesondere perorale Arzneiformen nach wie vor den größten Anteil. Daneben haben sich spezielle Zubereitungen etabliert, die auf die Besonderheiten des Applikationsortes und der Erkrankungen zugeschnitten sind. Die Gründe dafür liegen zum einen in den Eigenschaften der beteiligten Wirkstoffe, die sich häufig durch eine niedrige Dosierung, kurze biologische Halbwertszeit, hohe Metabolisierungsrate, geringe perorale Bioverfügbarkeit und die Notwendigkeit einer Dauermedikation auszeichnen. Zum anderen können neue Applikationswege und -formen die Compliance verbessern (1). Der Titel stellt spezielle Darreichungsformen vor, in denen erhebliches technologisches Know-how steckt.

Wirkstoffe zur Behandlung entzündlicher und infektiöser Erkrankungen des Urogenitaltraktes werden meist als konventionelle Arzneiformen verabfolgt. Dagegen haben sich bei Sexualhormonen, Peptidhormonen und Arzneistoffen zur Ovulationsauslösung moderne Formen durchgesetzt oder befinden sich in der Entwicklung. Diese Arzneiformen können ihre Wirkung je nach Entwicklungskonzept lokal oder systemisch entfalten und nicht nur Arzneimittel, sondern auch Diagnostika sein. Ihr Innovationswert ist für den Anwender oft nicht direkt wahrnehmbar. Dieser Beitrag soll deshalb beim Apotheker zum Verständnis moderner Arzneiformen beitragen.

Sexualhormone zur lokalen Anwendung

Die lokale Therapie des Estrogenmangels kann mit Vaginalsalben oder -cremes, Ovula und Vaginaltabletten erfolgen. Bei korrekter Dosierung ist der vaginal resorbierte Wirkstoffanteil gering. Um ausreichende Wirkstoffkonzentrationen aufrecht zu erhalten, müssen diese Arzneiformen jedoch mindestens einmal täglich angewendet werden. Eine Alternative bietet - neben den systemisch wirksamen transdermalen Systemen - das Präparat Estring® (2), das pro Vaginalring 2 mg 17-b-Estradiol enthält. Davon werden während der Gesamtbehandlungszeit von 90 Tagen etwa zwei Drittel freigesetzt. Das Präparat besteht aus einem 10 g schweren Ring aus Silikonelastomer von 55 mm Durchmesser, der mit Bariumsulfat zur Lokalisation im Uterus eingefärbt ist. Der Wirkstoff ist im Inneren des Ringes in flüssigem Silikon eingebettet und wird auf Grund des Konzentrationsgefälles zwischen dem Wirkstoffreservoir und der Umgebung freigesetzt. Die Plasmaspiegel liegen niedriger als nach peroraler Gabe. Als Indikation wird die Altersatrophie im unteren Genitaltrakt angegeben, eine systemische Wirkung wird nicht beobachtet.

Neben der Erstrogensubstitution ist mit dem Präparat Mirena® seit 1999 ein Kontrazeptivum im Handel, das ebenfalls lokal eingesetzt wird (3). Dieses auch als "Intrauterines hormonales System (IUS)" bezeichnete Präparat enthält als Wirkstoff 52 mg Levonorgestrel. Die initiale Abgaberate beträgt 20 µg pro Tag, die Langzeitabgabe wird mit mindestens 15 µg pro Tag angegeben. Nach Platzierung im Uterus verbleibt das IUS für fünf Jahre im Körper. Der Pearl-Index (Schwangerschaften pro 100 Frauenjahre) beträgt 0,14. Das Präparat ist damit in puncto Sicherheit der Anwendung einer kupferhaltigen Spirale überlegen (4). Zusätzlich wird die Dauer und Intensität der menstruellen Blutung reduziert. Die Langzeitanwendung über einen Zeitraum von bis zu zwölf Jahren wird bei 69 Frauen beschrieben (5). Die Platzierung des Systems im Uterus sowie die Wirkstofffreigabe aus dem hormonhaltigen Kunststoffzylinder sind in Abbildung 1 dargestellt. Das Steroidreservoir im Inneren enthält Levonorgestrel (50 Prozent), eingebettet in eine Matrix aus Polydimethylsiloxan (50 Prozent). Die Membran besteht aus reinem Polydimethylsiloxan und steuert die Freisetzung. Die Platzierung erfolgt mit Hilfe des T-Körpers, der zur Sichtbarmachung mit Bariumsulfat eingefärbt ist. Das System kann durch die aus Polyethylen bestehenden und mit Eisenoxiden eingefärbten Rückholfäden jederzeit wieder entfernt werden.

 

Abbildung 1
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Abbildung 1 (20533 Byte)

 

Bei Anwendung unterschiedlicher Kontrazeptionsmethoden sind auch die Levonorgestrel-Plasmaspiegel verschieden: Die höchsten Plasmaspiegel mit relativ starker Fluktuation werden nach peroraler Einnahme konventioneller Kontrazeptiva gefunden. Die Minipille führt ebenfalls zu stark schwankenden Plasmaspiegeln. Niedrige und konstante Spiegel werden lediglich mit Norplant®, einem nicht resorbierbaren Implantat, das im Oberarm durch einen chirurgischen Eingriff platziert wird, und dem neuen Präparat Mirena® erreicht.

Galaktose-Partikel plus Luft erleichtern Ultraschalldiagnostik

Das Präparat Echovist®-200 Granulat, das ursprünglich zur Ultraschalluntersuchung des Herzens entwickelt wurde, kann lokal zur Darstellung des weiblichen Urogenitaltraktes eingesetzt werden. Das Präparat besteht aus Galaktose-Mikropartikeln mit einer mittleren Primärpartikelgröße von 3,5 µm, die nach einem speziellen Verfahren zu kugelförmigen Partikeln mit bis zu 1 mm Durchmesser agglomeriert werden. Drei Gramm dieser Agglomerate werden in 13,5 ml einer 20-prozentigen wässrigen Galaktoselösung suspendiert und ergeben 15 ml einer milchigen Suspension. Zur Ultraschall-Kontrastdarstellung muss diese Suspension innerhalb von fünf Minuten appliziert werden.

Die Galaktose-Agglomerate enthalten feinste Mikro-Luftbläschen eingeschlossen. Bei Raumtemperatur werden die Agglomerate nicht vollständig aufgelöst, so dass durch die Temperatursteigerung auf Körpertemperatur nach Applikation der eigentliche Lösungsvorgang der Galaktose-Mikropartikel einsetzt (Abbildung 2). Dadurch werden die Mikro-Luftbläschen freigesetzt, die einen etwa um den Faktor 1000 höheren Ultraschallkontrast als ihre Umgebung ergeben. Dies ermöglicht eine bildliche Ultraschall-Kontrastdarstellung. In einer Meta-Analyse wird die Anwendung von Echovist®-200 bei 1007 Patientinnen mit anderen Methoden zur Untersuchung der Tubendurchgängigkeit des Uterus verglichen und dabei weitgehende Übereinstimmung festgestellt (6). Insbesondere wird die gute Verträglichkeit des Präparates hervorgehoben.

 

Abbildung 2
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Abbildung 2 (24010 Byte)

 

Implantate zur systemischen Langzeit-Kontrazeption

Die Substitutionstherapie mit Sexualhormonen ist sowohl bei der Frau als auch beim Mann in vorgerücktem Alter weit verbreitet. Testosteron-haltige Pflaster werden beim Mann entweder lokal (Testoderm® 15; Applikation direkt am Hodensack) oder systemisch (Androderm®; Applikation auf der Bauchdecke) angewendet. Die Estrogensubstitution bei der Frau kann sowohl in Form von Tabletten, Vaginaltabletten, Creme oder Salbe oder in Form der weitverbreiteten Estrogen-haltigen Transdermalsysteme erfolgen.

Ein interessantes Gebiet für die Entwicklung innovativer Arzneiformen stellt die Empfängnisverhütung dar. Ziel ist auch hier, die tägliche Einnahme einer Pille durch andere, länger wirkende Arzneiformen zu ersetzen. Seit einigen Jahren (in Deutschland nicht im Handel) gibt es das Präparat Norplant®, bei dem es sich um sechs nicht biologisch abbaubare arzneistoffhaltige Siliconstäbchen handelt, die am Oberarm implantiert werden. Am Ende der Applikationsdauer (fünf Jahre) müssen diese Stäbchen durch einen kleinen chirurgischen Eingriff wieder entfernt werden.

Die Einführung von Implanon® (7) als subdermales Implantat bedeutet insofern einen Fortschritt, als dieses Produkt aus einem einzigen biologisch abbaubaren Implantat, das auch für Gonadorelin-Analoga eingesetzt wird, besteht. Das Präparat wird an der Innenseite des Oberarms unter die Haut injiziert; ein Implantat enthält 68 mg Etonogestrel. Die initiale Abgaberate beträgt 60 bis 70 µg pro Tag und sinkt zum Ende des ersten Jahres auf 35 bis 45, nach zwei Jahren auf 30 bis 40 und im dritten Jahr auf 25 bis 30 µg pro Tag. Es handelt sich dabei um eine rein systemische Wirkung, der Pearl-Index beträgt 0 bei einem Vertrauensbereich von 0 bis 0,7. Das Verfahren ist damit so sicher wie die Sterilisation. Nach drei Jahren muss das Implantat durch einen kleinen Eingriff entfernt werden, um ein weiteres Absinken des Wirkspiegels und damit die Gefahr einer ungewollten Schwangerschaft auszuschließen.

Der Applikator besteht aus einem das Implantat in der Kanüle nach vorn treibenden Obturator, der in einen Plastikkörper eingesetzt ist. Die Injektion des Implantats erfolgt subkutan. Das Implantat selbst besteht aus einem 60 Prozent Etonogestrel enthaltenden Kern, der aus einem Polymerisat von 40 Prozent Ethylenvinylacetat und 28 Prozent Vinylacetat aufgebaut ist. Die Membran enthält Ethylenvinylacetat mit einem Anteil von 14 Prozent Vinylacetat.

In einem Langzeitversuch über fünf Jahre wurden in den Ländern Indonesien, Thailand, China, Schweden/Finnland und USA die Etonogestrel-Plasmaspiegel verfolgt . Nach der Einlage von Implanon® steigen die Serumspiegel innerhalb von 8 bis 24 Stunden rasch auf ovulationshemmende Werte von im Mittel 266 bis 526 pg/ml (8). Die höchsten Serumspiegel mit durchschnittlich 813 pg/ml wurden nach etwa vier Tagen erreicht und blieben damit weit unter den Etonogestrel-Serumkonzentrationen nach Gabe oraler Kontrazeptiva. Am Ende des ersten Jahres sank die Serumkonzentration auf etwa 196 pg/ml und nach drei Jahren auf 156 pg/ml. Die mittleren Serumspiegel lagen bei den Indonesierinnen höher als bei Frauen in anderen Ländern. Als Grund dafür wird nach Ausschluss anderer Möglichkeiten das signifikant geringere Körpergewicht dieser Frauen angegeben.

Gonadorelin-Analoga im Ein- und Dreimonatsdepot

Aus der großen Gruppe der Peptidhormone werden hier nur Arzneiformen mit LH-RH-Superagonisten (Gonadorelin-Analoga) vorgestellt, die hauptsächlich zur Behandlung des hormonabhängigen Prostatakarzinoms eingesetzt werden. Die Wirkstoffe leiten sich alle vom natürlichen LH-RH, dem Gonadorelin, ab und haben eine Kettenlänge von zehn Aminosäuren. Gegenüber dem natürlichen Gonadorelin ist das Glycin in Position 6 durch eine D-Aminosäure und das Glycinamid in Position 10 durch eine substituierte Amino- oder Hydrazino-Gruppe ersetzt (9). Durch diese Variationen ist es möglich, die Wirksamkeit im Vergleich zum natürlichen Gonadorelin um den Faktor 100 bis 200 zu erhöhen bei einer gleichzeitigen Steigerung der biologischen Halbwertszeit von wenigen Minuten auf bis zu 5 bis 6 Stunden.

Die Stoffgruppe zeichnet sich durch eine ausgeprägte Instabilität aus. Nach peroraler Gabe werden diese Peptidhormone im Gastrointestinaltrakt inaktiviert und sind nur in geringem Maß biologisch verfügbar. Von wenigen Ausnahmen wie der nasalen Applikation abgesehen, werden sie deshalb parenteral verabreicht, wobei Depotformen bevorzugt werden. Die Hilfsstoffbasis aller Präparate bilden Block- oder Copolymerisate der Milch- und Glykolsäure (10, 11, 12). Das Polymer wird im Körper zunächst zu Milch- und Glykolsäure hydrolysiert. Die Milchsäure wird im Zitronensäurezyklus verstoffwechselt, die Glykolsäure wird nach Oxidation zum Glykolaldehyd in Kohlendioxid und Wasser gespalten.

Das erste Präparat war das im Jahre 1988 eingeführte Zoladex®. Später kamen Profact-Depot® mit dem Wirkstoff Buserelin und Enantone® sowie Trenantone® mit Leuprorelin dazu. Während Zoladex® und Profact® injizierbare Implantatstäbchen darstellen, bestehen Enantone® und Trenantone® aus nach einem speziellen Verfahren hergestellten Retardmikrokapseln. Auffällig ist dabei, dass sowohl die eingesetzte Polymermenge als auch das Verhältnis zwischen Polyglykol- und Polymilchsäure bei den Präparaten sehr unterschiedlich sein kann.

Die Wirkstofffreisetzung wird zum einen durch die äußere Form - Implantat oder Mikrokapseln -, zum anderen durch das Verhältnis zwischen Polyglykol- und Polymilchsäure bestimmt. Durch Erhöhung des Milchsäureanteils im Polymer wird dieses hydrophober, was zu einer langsameren Wirkstofffreisetzung führt. Das Einmonatsdepot Zoladex® mit dem Wirkstoff Goserelin ist als stäbchenförmiges Implantat auf der Basis eines 1:1-Copolymerisats aus Glykol- und Milchsäure im Handel, während das Dreimonatsdepot Zoladex® 10,8 mit der dreifachen Wirkstoffmenge ein Verhältnis der beiden Polymerisatkomponenten von 5:95 aufweist. Dabei ist das Implantat-Stäbchen gegenüber Zoladex® nur unwesentlich größer. Durch die Verschiebung zu Gunsten der Polymilchsäure wird die Wirkung verlängert (13). Die Gleichwertigkeit der klinischen Pharmakokinetik beider Formulierungen wird von Cockshott (14) gezeigt. Bei Profact-Depot® ist die Zusammensetzung nicht verändert, sondern es werden je nach Anwendungsdauer zwei oder drei Stäbchen appliziert.

Die Herstellung solcher Implantate erfolgt durch Lösen des Wirkstoffes und der Matrix in einem geeigneten Lösungsmittelgemisch, Gefriertrocknung und anschließende Ausformung der Stäbchen durch Extrusion. Die Sterilisation wird durch Bestrahlung mit g-Strahlen vorgenommen.

Dem Trend hin zum Dreimonatsdepot folgen auch die Präparate auf der Basis von Mikrokapseln, wie das Beispiel Leuprorelin zeigt. Die Präparate Enantone® (Einmonatsdepot) und Trenantone® (Dreimonatsdepot) werden beide nach dem so genannten "In-Water-Drying-Verfahren" hergestellt. Dazu werden Leuprorelinacetat in Wasser und das Polymer in Methylenchlorid gelöst. Die wässrige Phase wird in die Methylenchloridphase emulgiert und diese W1/O-Emulsion anschließend in eine wässrige Polyvinylalkohol-Lösung einemulgiert. Aus der gebildeten W1/O/W2-Emulsion wird durch Einleiten von Luft das Methylenchlorid entfernt. Durch die Entfernung des Lösungsmittels des Polymers fällt dieses aus, und es bilden sich charakteristische Mikrokapseln. Anschließend wird zentrifugiert und getrocknet. Auch für diesen Herstellprozess ist eine Optimierung der beiden Hilfsstoffkomponenten Polymilch- und Polyglykolsäure notwendig (15, 16). Die agglomerierten Mikrokapseln werden bei der Zubereitung zur Injektion im Lösungsmittel dispergiert und zerfallen in die singulären Mikropartikel.

Grundsätzlich können bei beiden Präparaten drei Phasen der Wirkstofffreisetzung unterschieden werden: die erste Phase (Burst-Phase) mit hohen Konzentrationen von Leuprorelin im Serum, die zweite Phase mit abnehmenden Plasmaspiegeln und die dritte Phase mit einer konstanten, kontinuierlichen Freisetzung, die beim Einmonatsdepot nach etwa drei Tagen, beim Dreimonatsdepot nach etwa sieben Tagen eintritt. Das Einmonatsdepot ergibt direkt nach der Injektion Serumkonzentrationen von circa 10 ng/ml, die dann relativ rasch auf ein Erhaltungsniveau von 1 ng/ml absinken. Das Dreimonatsdepot ergibt initial kaum höhere Werte und hält die geforderte Konzentration von 1 ng/ml über den gesamten Zeitraum von drei Monaten aufrecht. Diese gezielt langsame, kontinuierliche Freisetzung wird durch die spezielle Galenik erreicht.

FSH zur Ovulationsauslösung

Das Follikel stimulierende Hormon (FSH) wird bei Fertilitätsstörungen zur Ovulationsauslösung eingesetzt. Bis vor wenigen Jahren wurde es aus dem Urin postmenopausaler Frauen durch Aufkonzentrieren und Reinigen gewonnen und als urinäres humanes FSH bereit gestellt. Daneben steht nunmehr rekombinantes humanes FSH zur Verfügung, das aus einer Zelllinie des chinesischen Hamsters gewonnen wird (17, 18). Dabei werden zwei Verfahren unterschieden, die einmal zum Follitropin-a (Gonal® F) und Follitropin-b (Puregon®) führen. Beide Produkte haben eine nahezu identische Struktur und klinisch adäquate Wirkung (19), werden jedoch auf Grund der Unterschiede im Herstellverfahren getrennt geführt (20, 21). Der wichtigste Unterschied zwischen natürlichem und rekombinantem FSH ist, dass die Reinheit des natürlichen Produktes bei weniger als 3 Prozent liegt, während das rekombinante Produkt eine Reinheit von mehr als 99 Prozent aufweist (Tabelle). Daneben bestehen Unterschiede im isoelektrischen Punkt und in der Ladungsverteilung der Isoformen.

 

Tabelle: Vergleich der Eigenschaften von natürlichem und rekombinantem Follikel stimulierendem Hormon (FSH)

CharakteristikaNatürliches FSHRekombinantes FSH (Follitropin) Spezifische Aktivität FSH/mg Protein (I.E.) etwa 150 etwa 10.000 Proteingehalt/75 I.E. (mg) 370-750 6-11 Reinheit (Prozent) < 3 > 99 Isoelektrischer Punkt (pI) pH 3,0-5,5 pH 3,5-6,1 Ladungsverteilung der Isoformen pI > 4,0 (Prozent) 60 91 (alpha)
76 (beta)

 

Das Präparat Gonal® F kommt als gefriergetrocknetes, steriles Pulver in den Handel, das zur Anwendung in Wasser für Injektionszwecke aufgelöst wird (22). Durch die Gefriertrocknung wird eine lockere, dem Schweizer Käse ähnelnde Struktur erreicht, die sehr hydrophil ist und zu einer raschen Auflösung in Wasser für Injektionszwecke führt. Das Follitropin-b enthaltende Präparat (23) ist in Deutschland als Lyophilisat zur Injektion (lyosphäres) und als Injektionslösung im Handel. Daneben steht ein Puregon®-Pen, mit dem variable Dosen gespritzt werden können, vor der Einführung. Dank einer verbesserten Galenik bleibt dem Anwender der aufwendige Schritt erspart, aus dem gefriergetrockneten Pulver selbst eine Lösung herstellen zu müssen.

 

Literatur

  1. Daniels, R., Arzneiformen zur Gabe von Hypothalamus- und Sexualhormonen. Pharm. Ztg. 142 (1997) 4293-4299.
  2. Fachinformation Estring®. Pharmacia & Upjohn GmbH, Erlangen 1996.
  3. Chi, I. C., Farr, G., The non-contraceptive effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine device. Advances in Contraception 10 (1994) 271-285.
  4. Andersson, K., Odlind, V., Rybo, G., Levonorgestrel-releasing and copper-releasing (nova T) IUDs during five years of use: A randomized comparative trial. Contraception 49 (1994) 56-72.
  5. Rönnerdag, M., Odlind, V., Health effects of long-term use of the intrauterine levonorgestrel-releasing system. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 78 (1999) 716-721.
  6. Holz, K., Becker, R., Schürmann, R., Ultrasound in the investigation of tubal patency. A meta-analysis of three comparative studies of Echovist®-200 including 1007 women. Zentralbl. Gynäkol. 119 (1997) 366-373.
  7. Mascarenhas, L., Insertion and removal of Implanon®. Contraception 58 (1998) 79S-83S.
  8. Huber, J., Pharmacokinetics of Implanon®. Contraception 58 (1998) 85S-90S.
  9. Roth, H. J., Fenner, H., Arzneistoffe Struktur - Bioreaktivität - Wirkungsbezogene Eigenschaften. Thieme-Verlag Stuttgart, New York 1988, S. 614.
  10. Hutchinson, F. G., Furr, B. J. A., Biodegradable carriers for the sustained release of polypeptides. TIBTECH 5 (1987) 102-106.
  11. Lill, N., Injizierbare Arzneiformen auf Basis biodegradabler Polymere. Pharm. Ztg. Prisma 2 (1995) 269-278.
  12. Lill, N., Tertsch, K., Injizierbare Arzneiformen auf Basis biodegradabler Polymere. Teil 2: Charakterisierung. Pharm. Ztg. Prisma 3 (1996) 60-68.
  13. Hutchinson, F. G., Furr, B. J. A., Biodegradable polymer systems for the sustained release of polypetides. J. Controlled Release 13 (1990) 279-294.
  14. Cockshott, I. D., Clinical pharmacokinetics of Goserelin. Clin. Pharmacokinet. 38 (2000) 461-482.
  15. Ogawa, Y., et al., Controlled-release of leuprolide acetate from polylactic acid or copoly(lactic/Glycolic) acid microcapsules: Influence of molecular weight and copolymer ratio of polymer. Chem. Pharm. Bull. 36 (1988) 1502-1507.
  16. Okada, H., et al., Preparation of three-month depot injectable microspheres of leuprorelin acetate using biodegradable polymers. Pharm. Res. 11 (1994) 1143-1147.
  17. Loumaye, E., Campbell, R., Salat-Baroux, J., Human follicle-stimulating hormone produced by recombinant DNA technology: a review for clinicians. Hum. Reprod. Update 1 (1995) 188-199.
  18. Howles, C. M., Genetic engineering of human FSH (Gonal-F®). Hum. Reprod. Update 2 (1996) 172-191.
  19. Harlin, J., et al., Recombinant follicle stimulating hormone in in-vitro fertilization treatment - clinical experience with follitropin alpha and follitropin beta. Hum. Reprod. 15 (2000) 239-244.
  20. Sam, T., de Boer, W., Follicle-stimulating hormone (FSH). In: Crommelin, D. J. A., Sindelar, R. D. (eds.), Pharmaceutical Biotechnology: an introduction for pharmacists and pharmaceutical scientists. Harwood Academic Publishers Amsterdam, 1997, S. 315-320.
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  22. Produktmonographie Gonal-F®. B4 GoF/Gö/0600, Serono Pharma GmbH, Unterschleißheim.
  23. Geurts, T. B. P., et al., Puregon® (org 32489) - Recombinant human follicle-stimulating hormone. Drugs of Today 32 (1996) 239-258.

 

Der Autor

Peter C. Schmidt ist - nach Pharmaziestudium, Promotion sowie langjähriger Tätigkeit in der Pharmaindustrie und seit 1981 als C3-Professor an der Universität Marburg - seit 1988 Ordinarius für Pharmazeutische Technologie an der Universität Tübingen. Schwerpunkte seiner Forschungsarbeit sind feste Arzneiformen, insbesondere Fragen der Tablettierung, die Stabilisierung von Arzneiformen, besonders Phytopharmaka, die Entwicklung von Pulverinhalaten und die Extraktion mit überkritischen Gasen.

 

Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. Peter C. Schmidt
Pharmazeutische Technologie
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