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Klinisch-toxikologische Bewertung einer neuen Arzneistoffklasse

15.05.2000  00:00 Uhr

-TitelGovi-Verlag

AT-II-ANTAGONISTEN

Klinisch-toxikologische Bewertung einer neuen Arzneistoffklasse

von Susanne Krohs, Georg Hüller und Helmut Hentschel, Erfurt

Die Verordnungshäufigkeit von Angiotensin-II-Antagonisten hat in den vergangenen Jahren sprunghaft zugenommen, so dass auch erste Vergiftungsfälle auftraten. Inzwischen sind in Deutschland sechs Wirkstoffe zur Behandlung des Bluthochdrucks und Losartan auch zur Therapie der Herzinsuffizienz zugelassen. Aus klinisch-toxikologischer Sicht weist diese neue Arzneistoffgruppe bisher ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis auf. Selbst die Ingestion sehr hoher Dosen führte nicht zu schweren Vergiftungen.

Bluthochdruck verursacht keinen Leidensdruck. Deshalb ist es oft schwierig, Patienten von der Notwendigkeit einer antihypertensiven Therapie zu überzeugen. Zur Behandlung stehen zahlreiche Arzneimittel zur Verfügung, doch unerwünschte Wirkungen wie Elektrolytstörungen, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Ödeme oder Flush gaben immer wieder Anlass, nach neuen Therapieansätzen zu suchen. Mit der Entdeckung von Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) in den achtziger Jahren gelang es erstmals, das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) gezielt pharmakologisch zu beeinflussen. Inzwischen ist bekannt, dass das ACE nicht das einzige an der Angiotensin-II-Bildung beteiligte Enzym ist. Ein großer Teil wird über andere Wege gebildet. Das im Herzen vorkommende Enzym Chymase katalysiert etwa 80 Prozent des im Plasma vorhandenen Angiotensin-II (7, 37, 38). Auch andere Enzyme wie CAGE, ein Chymostatin-empfindliches Angiotensin-II-bildendes Enzym, Cathepsin G, TPA (Gewebeplasminogenaktivator), Elastase und Tonin sind an der Bildung von Angiotensin-II beteiligt (10, 11, 39).

Das ACE ist mit der Kininase-II identisch, einem Enzym, das unter anderem für den Abbau von Bradykinin verantwortlich ist. Eine Hemmung des ACE führt daher immer auch zu einer Anhäufung von Kininen. Diese werden mit unerwünschten Wirkungen wie trockenem Reizhusten (Ursache für den Therapieabbruch bei 10 Prozent der Patienten) in Verbindung gebracht (9), aber auch mit der Gefahr des anaphylaktischen Schocks bei Insektenstichallergie (1).

Mit den Angiotensin-II-Antagonisten (AT-II-Antagonisten) kann dagegen das RAAS spezifisch auf der Ebene seiner Rezeptoren blockiert werden (9). Bisher wurden sechs verschiedene AT-II-Antagonisten in Deutschland zugelassen: Candesartan, Eprosartan und Irbesartan 1997, Losartan 1995, Telmisartan 1998 und Valsartan 1996. Alle, sowohl die Monopräparate als auch die Kombinationen mit Hydrochlorothiazid, sind indiziert zur Behandlung der essenziellen (primären) Hypertonie, die Monopräparate des Losartans auch bei chronischer Herzinsuffizienz (19).

Die Verordnungshäufigkeit der AT-II-Antagonisten stieg in wenigen Jahren sprunghaft an. Wurden 1996 erst 30 Millionen DDD (defined daily doses) verordnet, so waren es ein Jahr später 73 Millionen und 1998 bereits 244 Millionen DDD (32, 33). Daher erscheint eine vorläufige klinisch-toxikologische Bewertung dieser neuen Wirkstoffklasse auf der Grundlage der Beratungspraxis eines Giftinformationszentrums notwendig.

Selektiver Angriff am AT1-Rezeptor

Angiotensin-II ist ein Peptidhormon und der stärkste endogene Vasokonstriktor. Es spielt eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie der Hypertonie und der Herzinsuffizienz. AT-II-Antagonisten hemmen die Wirkung des Angiotensins durch direkten Angriff an seinen Rezeptoren.

Der menschliche Organismus verfügt über zwei Haupttypen des Angiotensin-II-Rezeptors: AT1 und AT2. Der AT1-Rezeptor kommt vorwiegend in der glatten Gefäßmuskulatur, Herz, Niere, Leber und einigen Regionen des Gehirns vor (9). Er vermittelt die meisten bisher bekannten Wirkungen des Angiotensin-II wie die Vasokonstriktion, die Aldosteronsekretion und die damit verbundene renale Rückresorption von Natrium und Wasser, die Sympathikusaktivierung sowie eine Gefäßhypertrophie (21). Die über den AT2-Rezeptor ausgelösten Wirkungen sind noch nicht vollständig geklärt. Seine Aktivierung löst eine Vasodilatation aus. Wahrscheinlich ist Angiotensin-II über diesen Rezeptor auch an der Steuerung der fetalen Entwicklung, der Angiogenese, der Zelldifferenzierung und -proliferation beteiligt. Hauptsächlich vermittelt er die antiproliferativen Wirkungen des Angiotensin-II (9, 21).

Die bisher verfügbaren AT-II-Antagonisten greifen selektiv am AT1-Rezeptor an (9, 21). Ob bei Blockade des AT1-Rezeptors die Wirkung von Angiotensin-II am AT2-Rezeptor verstärkt wird, ist noch unklar.

Eprosartan und Candesartan hemmen durch präsynaptische AT1-Rezeptorblockade die Noradrenalinfreisetzung und bewirken damit zusätzlich eine Sympatholyse (27, 29).

Pharmakokinetik

Die Grundstruktur der auch als "Sartane" bezeichneten AT-II-Antagonisten ist ein Benzylimidazol-Ringsystem mit unterschiedlichen Substituenten, die das pharmakokinetische und pharmakodynamische Verhalten bestimmen (21).

Nach peroraler Applikation werden sie relativ schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert (22). Candesartan-Cilexetil ist ein Prodrug, das in der Darmmukosa in seine Wirkform Candesartan umgewandelt wird. Alle Wirkstoffe zeichnen sich durch eine mäßige bis geringe Bioverfügbarkeit aus. Maximale Plasmakonzentrationen werden je nach Substanz ein bis vier Stunden nach der Applikation erreicht. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 90 bis 99 Prozent. Unterschiede gibt es in der Biotransformation. Während Candesartan, Eprosartan, Telmisartan und Valsartan kaum metabolisiert werden, entstehen aus Irbesartan acht inaktive Metaboliten. Losartan wird zu einem aktiven und mehreren inaktiven Metaboliten verstoffwechselt, wobei die Wirkung des aktiven Metaboliten die von Losartan um etwa das 10fache übersteigt (21) und die lang anhaltende antihypertensive Wirkung (über 24 Stunden) erklärt (8, 28, 34) . Die Halbwertszeiten der Elimination liegen zwischen 5 und 9 Stunden (Tabelle 1), wobei Losartan am schnellsten (2,1 Stunden; aktiver Metabolit 6,4 Stunden) und Irbesartan und Temisartan deutlich langsamer (12 bis 20 oder mehr Stunden) eliminiert werden. Die Ausscheidung aller AT-II-Antagonisten erfolgt in unterschiedlichem Ausmaß sowohl renal als auch über die Faeces. Auf Grund der langen Halbwertszeiten reicht eine einmal tägliche Einnahme.

Die antihypertensive Wirkung setzt langsam ein, hält aber über mindestens 24 Stunden an. Der maximale Blutdruck senkende Effekt ist je nach Substanz drei bis acht Wochen nach Therapiebeginn erreicht. In der Regel senken die AT-II-Antagonisten den Blutdruck, ohne die Herzfrequenz eindeutig zu beeinflussen. Nach Absetzen der Therapie erreicht der Blutdruck allmählich wieder seine Ausgangswerte. Rebound-Phänomene wurden bisher nicht beobachtet (25).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Am häufigsten klagen die Patienten über unspezifische, grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit und Schwäche, die im Zusammenhang mit der antihypertensiven Wirkung stehen. Auch gastrointestinale Nebenwirkungen werden beobachtet. Trockener Reizhusten tritt wesentlich seltener als bei ACE-Hemmern auf, weil Angiotensin-II-Antagonisten den Bradykinin-Stoffwechsel nicht beeinflussen (26).

Mit steigender Verordnungshäufigkeit wird jedoch auch über gefährliche unerwünschte Wirkungen berichtet. Das von ACE-Hemmern bekannte angioneurotische Ödem, das infolge von Schwellungen im Bereich des Larynx und der Glottis zu einer lebensbedrohlichen Obstruktion der Atemwege führen kann, wurde inzwischen auch bei Patienten, die AT-II-Antagonisten einnahmen, beobachtet (3, 31). Eine Auswertung der schweizerischen Arzneimittelnebenwirkungszentrale (SANZ) belegt, dass ein Angioödem durch alle bekannten AT-II-Antagonisten ausgelöst werden kann. Die Latenz bis zum Auftreten kann unter Umständen mehrere Jahre seit Therapiebeginn betragen. Häufig hatten die Patienten bereits ein Angioödem unter ACE-Hemmern. Insgesamt soll es aber seltener auftreten und nicht so schwerwiegend verlaufen wie bei ACE-Hemmern (31).

Ein Anstieg der Transaminasen als Zeichen einer Leberschädigung, die sich als toxische Hepatitis darstellen kann, scheint ebenfalls gruppenspezifisch zu sein (2, 5, 6, 22). Über Herzrhythmusstörungen (Tachykardie, Extrasystolie und Herzstillstand) wurde in Verbindung mit der therapeutischen Anwendung von Eprosartan, Irbesartan, Losartan und Valsartan berichtet (4).

Unter Valsartan wurde in klinischen Studien ein 20-prozentiger Abfall des Hämoglobins bei 0,4 Prozent der Patienten und des Hämatokrits bei 0,8 Prozent der Patienten beobachtet (14). Dieser Effekt beruht wahrscheinlich auf einer Störung der Erythropoetin-Synthese (persönliche Mitteilung des Herstellers).

Wenige relevante Interaktionen

Bisher wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Wirkstoffen anderer Substanzklassen beobachtet. Die Blutdruck senkende Wirkung der AT-II-Antagonisten wird durch die gleichzeitige Einnahme anderer Antihypertensiva verstärkt. Bei unzureichender Blutdrucksenkung einer Monotherapie ist eine Kombination beispielsweise mit Betablockern, lang wirksamen Calciumantagonisten sowie Diuretika wie Hydrochlorothiazid möglich. Bei gleichzeitiger Gabe von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Elektrolytpräparaten sowie anderen Arzneimitteln, die eine Erhöhung des Kaliumspiegels verursachen können, kann es zur Hyperkaliämie kommen. Das gilt auch für die Kombination mit Lithiumpräparaten. Unter Telmisartan steigen bei gleichzeitiger Anwendung von Digoxin dessen Serumspiegel an (16).

Vorsicht in Schwangerschaft und Stillzeit

Erfahrungen über die Anwendung von AT-II-Antagonisten in der Schwangerschaft liegen bisher nicht vor. ACE-Hemmer können, vor allem bei Anwendung im zweiten und dritten Trimenon, zur Ausbildung eines Oligamnions (verminderte Fruchtwasserbildung) führen. Als Ursache wird eine fetale Hypotonie vermutet, die eine verminderte Urinproduktion zur Folge hat (36). Dysplasie der Nierentubuli sowie Hypoplasie (Unterentwicklung) von Lunge und Schädelknochen sind weitere Symptome, die unter dem Begriff der ACE-Fetopathie zusammengefasst werden (36). In Tierversuchen hat man ähnliche Wirkungen bei AT-II-Antagonisten-Gabe beobachtet (18). Die Food and Drug Administration (FDA) hat alle AT-II-Antagonisten deshalb den Kategorien C (1. Trimenon) oder D (2. und 3. Trimenon) zugeordnet.

Ob AT-II-Antagonisten oder ihre Metaboliten in relevanter Menge in die menschliche Muttermilch übergehen, ist bisher nicht bekannt. Tierexperimentelle Untersuchungen belegen einen Übertritt in die Milch laktierender Ratten (12 - 17, 35).

Symptome der akuten Vergiftung

Das Erfurter Giftinformationszentrum hat Zahl der Beratungen zu Intoxikationen für das Jahr 1998 gesammelt. Das Gemeinsame Giftinformationszentrum der Länder Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen, Sachsen-Anhalt und Thüringen (GGIZ) hat einen Einzugsbereich von etwa 12 Millionen Einwohnern.

Während Betarezeptorenblocker hinsichtlich ihrer Verordnungshäufigkeit lediglich an vierter Position liegen, stellen sie den Hauptteil der im GGIZ beratenen Intoxikationen mit Antihypertensiva dar. Umgekehrte Verhältnisse bestehen bei ACE-Hemmern und Diuretika. Einer höheren Verordnungshäufigkeit stehen wesentlich weniger beratene Intoxikationen gegenüber. Diese Diskrepanz ist durch die vergleichsweise geringe therapeutische Breite der Betablocker zu erklären, so dass das Giftinformationszentrum bei suizidalen oder akzidentellen Ingestionen in fast allen Fällen konsultiert wird. ACE-Hemmer und Diuretika lösen dagegen nur selten akut lebensbedrohliche Symptome aus, auch wenn die übliche therapeutische Dosierung weit überschritten wird.

Dagegen sind die Verordnungs- und Intoxikationshäufigkeiten bei Calciumantagonisten und AT-II-Antagonisten jeweils sehr ähnlich. Allerdings ist wegen der geringen Erfahrungen mit Überdosierungen und Vergiftungen bei AT-II-Antagonisten in fast allen Fällen mit einer Anfrage an das Zentrum zu rechnen..

Über die toxischen Wirkungen der AT-II-Antagonisten beim Menschen ist bisher nichts bekannt. In der Literatur finden sich nur wenige Hinweise auf Vergiftungen oder Überdosierungen. Eine Patientin tolerierte 160 mg Candesartan komplikationslos (2,28 mg/kg, etwa 10fache Tagesmaximaldosis, TMD) (13). In klinischen Studien mit Losartan, Valsartan und Irbesartan wurden bis 200 mg (2,8 mg/kg, 2fache TMD), 320 mg (4,57 mg/kg, 4fache TMD) und 900 mg (12,8 mg/kg, 6fache TMD) geprüft, ohne dass Vergiftungssymptome auftraten (12, 14, 30).

Das GGIZ hat zwischen 1997 und 1999 insgesamt 25 Intoxikationen mit AT-II-Antagonisten registriert, darunter elf Fälle mit Candesartan (darunter vier Mischintoxikationen), fünf mit Losartan (darunter vier Mischintoxikationen), gefolgt von Valsartan (vier Fälle, davon zwei Mischintoxikationen), Irbesartan (vier Fälle, davon zwei Mischintoxikationen) und Eprosartan (eine Monointoxikation). Für Telmisartan wurde bisher keine Vergiftung registriert.

In 44 Prozent der Fälle (n = 11) handelte es sich um akzidentelle Ingestionen bei Kindern und Jugendlichen. Dabei kam es lediglich in zwei Fällen zu einem geringfügigen Blutdruckabfall. Bei einem dreijährigen Kind sank der Blutdruck innerhalb von vier Stunden nach der Einnahme von Irbesartan (71 mg/kg, 33fache TMD) von 131/85 mmHg auf 95/55 mmHg. Im weiteren Verlauf normalisierten sich die Kreislaufverhältnisse ohne spezifische Therapie. Alle anderen Fälle verliefen symptomlos.

In 56 Prozent der Beratungsfälle (n = 14) wurden Angiotensin-II-Antagonisten in suizidaler Absicht eingenommen. Auffallend ist, dass selbst bei hohen Dosen, zum Beispiel 1000 mg Losartan (14 mg/kg, 10fache TMD) oder 224 mg Candesartan (3,2 mg/kg, 13fache TMD) keine Symptome auftraten. In einem Fall einer Ingestion von 1600 mg Valsartan (23 mg/kg, 10fache TMD) wurde fünf Stunden nach der Einnahme ein Blutdruckabfall auf 105/65 mmHg beobachtet. Auch hier normalisierte sich der Blutdruck ohne therapeutische Maßnahmen. Eine ähnliche Beobachtung liegt für Candesartan vor. Dieser Patient (Hypertoniker) wurde nach der Einnahme von 672 mg (9,6 mg/kg, 40fache TMD) mit einem systolischen Blutdruck von 200 mmHg stationär aufgenommen. Innerhalb einiger Stunden fiel der Druck auf systolische Werte bis 140 mmHg. Es traten jedoch keine Komplikationen auf.

Nach den bisherigen Vergiftungsfällen kann man davon ausgehen, dass mit einem akuten Blutdruckabfall erst bei einer erheblichen Überschreitung der therapeutischen Dosierung (10- bis 20fache TMD) zu rechnen ist. Ein Teil der Fälle verlief selbst nach der Einnahme noch höherer Dosen symptomlos.

Therapie der akuten Vergiftung

Nehmen Kinder versehentlich mehr als die doppelte Einzeldosis für Erwachsene ein, sollte Carbo medicinalis (0,5 bis 1,0 g/kg) gegeben werden. Die Kreislaufverhältnisse (Blutdruck und Herzfrequenz) sind stationär zu überwachen. Je nach Wirkungsdauer der einzelnen Stoffe sollten die Kinder wenigstens ein bis zwei Halbwertszeiten beobachtet werden. Gegebenenfalls ist eine symptomatische Therapie angezeigt.

Bei Intoxikationen im Erwachsenenalter liegt die eingenommene Arzneistoffmenge meist weit über der therapeutischen Maximaldosis. Eine Magenspülung erscheint nur gerechtfertigt, wenn die Ingestion weniger als 60 Minuten zurückliegt und eine extrem hohe Dosis eingenommen wurde oder eine Mischintoxikation vorliegt. Zu einem späteren Zeitpunkt sollte nur noch Kohle gegeben werden, um die weitere intestinale Absorption von Arzneistoffresten zu verhindern. Das betrifft insbesondere Vergiftungen mit Candesartan, da dieser Wirkstoff offensichtlich langsamer aufgenommen wird als die anderen Angiotensin-II-Antagonisten (13). Anschließend sollte ein kardiovaskuläres Monitoring erfolgen, um einen möglichen Blutdruckabfall rechtzeitig zu erkennen. Tritt eine Hypotonie auf, versucht man zunächst, den Kreislauf durch Volumensubstitution zu stabilisieren. Ist der Blutdruckabfall damit nicht zu beherrschen, ist die intravenöse Gabe von Katecholaminen (Dopamin, Dobutamin) indiziert. Unter Umständen ist mit dem Auftreten einer Bradykardie zu rechnen. In diesem Fall wird der Einsatz von Atropin und, falls erforderlich, eines temporären Herzschrittmachers notwendig. Die Laborwerte, vor allem der Natrium- und Kaliumhaushalt sowie die Leber- und Nierenfunktion, müssen kontrolliert werden. Das Auftreten eines angioneurotischen Ödems sollte einkalkuliert werden.

Sekundäre Eliminationsverfahren wie Hämodialyse oder Hämoperfusion sind auf Grund der hohen Plasmaproteinbindung nicht sinnvoll. Eine Wiederholung der Kohlegabe alle vier bis sechs Stunden mit einem Drittel bis der Hälfte der initial verabreichten Dosis beschleunigt möglicherweise die Elimination, da die AT-II-Antagonisten zum Teil über die Faeces eliminiert werden. Dies ist insbesondere bei Losartan zu empfehlen, da der aktive Metabolit wesentlich zur Wirkung beiträgt.

Aus heutiger Sicht weisen die AT-II-Antagonisten ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis auf. Die bisher vom GGIZ Erfurt beratenen Vergiftungsfälle belegen, dass nach akzidenteller oder suizidaler Aufnahme selbst hoher Dosen bei Kindern und Erwachsenen nicht zwangsläufig mit lebensbedrohlichen Symptomen zu rechnen ist. Sowohl die klinischen als auch die toxikologischen Erfahrungen mit dieser neuen Arzneistoffgruppe sind aber noch zu gering, um endgültige Aussagen treffen zu können.

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