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Die Sprache der Fettzellen

03.02.2003  00:00 Uhr

Adipositas

Die Sprache der Fettzellen

von Christian Wetzler, Mainz

1994 haben Wissenschaftler ein körpereigenes Protein entdeckt, das auf eindrucksvolle Weise das Körpergewicht zu drosseln vermag. Es erhöht den Energieumsatz, während gleichzeitig der Appetit abnimmt. Somit glaubte man, den zentralen Anti-Adipositas-Schalter entdeckt zu haben. Allerdings erwies sich die Steuerung des Essverhaltens als weitaus komplizierter als zunächst erwartet.

Traditionell galt das Fettgewebe in erster Linie als Organ von anabolen und katabolen Vorgängen des Lipidstoffwechsels. Folglich standen über Jahrzehnte Fettspeicherung und Thermogenese im Mittelpunkt des Forschungsinteresses. Wie den Lehrbüchern der Stoffwechselphysiologie zu entnehmen ist, differenziert man bei Säugetieren zwischen weißem und braunem Fettgewebe.

Das braune Fettgewebe dient vor allem der Wärmeproduktion. Besonders wichtig ist dies für kleine Säugetiere wie Mäuse und Ratten. Durch ein ungünstiges Oberflächen/Volumen-Verhältnis verlieren diese Nager im Vergleich zu großen Säugern viel Körperwärme. Das braune Fettgewebe hilft ihnen, den Wärmeverlust zu kompensieren. Auch beim Menschen findet man diese Form des Fettgewebes. Allerdings scheint es nur bei Neugeborenen lebenswichtig zu sein, da es schon im Kindesalter mehr und mehr atrophiert.

Das weiße Fettgewebe hingegen fungiert in erster Linie als Speicher für Triglyceride. Diese stellen aus zweierlei Gründen ein ideales Energiedepot dar: Einerseits ist insbesondere der Fettsäureanteil extrem energiereich. Zum anderen erfordern Fette im Gegensatz zum Glykogen keine Hydrathülle, nehmen also ein vergleichsweise geringes Volumen und Gewicht ein. Der Körper ist darauf eingestellt, in Zeiten des Nahrungsüberschusses die aufgenommene Energie bevorzugt in Form von Triglyceriden zu speichern. Dieses Fettdepot sichert das Überleben in Phasen des Nahrungsmangels (1, 2).

Das Fettgewebe als endokrines Organ

Das Körpergewicht bleibt trotz des ständigen Wechsels von Mast- und Hungerperioden über Jahre hinweg erstaunlich konstant. Wissenschaftler folgerten daraus, dass feine Regulationsmechanismen existieren müssen, die eine pathologische Fettakkumulation verhindern. Entgleist diese Balance, dann hat das für den Körper negative Folgen.

Die Gefahren einer übermäßigen Fettakkumulation liegen auf der Hand: Adipöse Menschen erkranken deutlich häufiger an Diabetes und Bluthochdruck. Auch die Anfälligkeit für Koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, Arthrose und Krebs ist erhöht. Vor allem in den Vereinigten Staaten, wo mittlerweile fast jeder Dritte an Übergewicht leidet, stellt Adipositas ein großes gesundheitspolitisches Problem dar.

Nicht zuletzt aus diesem Grund waren es vor allem amerikanische Arbeitsgruppen, die das Verständnis der komplexen Netzwerke, die Essverhalten und Körpergewicht steuern, revolutioniert haben. Wie sich herausstellte, scheint der Hypothalamus, der Knotenpunkt zahlreicher hormoneller Achsen, als zentrale Schaltstelle der Gewichtshomöostase zu fungieren. Erstaunlicherweise spielt aber auch das Fettgewebe bei diesen Steuerungsprozessen eine bedeutende Rolle. Wie die Forschung in den letzten Jahren gezeigt hat, besitzt es neben der Speicherung von Triglyceriden noch weitere Funktionen. So gibt es fortwährend bioaktive Peptide und Proteine ab, die in hormonelle und neuronale Netzwerke eingreifen. Das Fettgewebe ist also folglich nicht nur ein Lipidspeicher, sondern auch ein wichtiges endokrines Organ (2).

Von Mäusen und Menschen

Diese Erkenntnisse sind vor allem Untersuchungen an gesunden und adipösen Mäusen zu verdanken. Rund 99 Prozent der Gene von Maus und Mensch korrespondieren. Grund genug zu glauben, dass es sich bei Krankheiten mit einem genetischen Hintergrund ähnlich verhält. Daher züchten Forscher bereits seit Jahrzehnten gezielt Mäuse, die als Modellsysteme für menschliche Krankheiten in Frage kommen. Das Tiermodell ermöglicht den Wissenschaftlern, die Krankheit detailliert auf molekularer Ebene zu studieren. Zudem lassen sich Therapien testen, die sich wegen ihres experimentellen Charakters und ungewissen Ausgangs beim Menschen verbieten. Ziel ist es also, für jede menschliche Krankheit ein Pendant in der Maus zu finden.

Für Adipositas existiert ein derartiges Mausmodell: 1949 beobachtete ein Forscher im Tierstall des Jackson Laboratory in Bar Harbor, Maine, eine Maus, die offenbar aufgrund einer spontanen Mutation innerhalb weniger Tage nach der Geburt Übergewicht entwickelte. Gleichzeitig fiel sie durch unbegrenzte Nahrungsaufnahme auf. Nach einigen Wochen wog die Fettmaus rund doppelt soviel wie Mäuse des normalgewichtigen Hintergrundstamms.

Doch nicht nur die krankhaft erhöhte Nahrungsaufnahme war Grund dafür, dass die Maus innerhalb kürzester Zeit eine hochgradige Fettsucht entwickelte. Ihre Körperaktivität war so massiv reduziert, dass es ihr offensichtlich schwer fiel, einen Fuß vor den anderen zu setzten. Die Forscher vermuteten, dass dieser Maus auf Grund eines genetischen Defekts ein vor Adipositas schützender Faktor fehlte. Durch diesen Mangel nehmen die Mäuse ständig zuviel Nahrung auf und entwickeln in der Folge Übergewicht, so die damalige Hypothese. Das zugehörige Gen nannte man ob (nach engl. obese = fettleibig) und die adipösen Mäuse, die dieses fehlerhafte Gen homozygot in sich tragen, dementsprechend ob/ob Mäuse (3, 4).

Die Leptin-Saga

In den 60er-Jahren war dieser Erklärungsversuch umstritten und geriet in Vergessenheit. Erst vor weniger als einer Dekade hat sich die damalige Hypothese bestätigt: Nach Jahren intensiver Forschung konnte der Anti-Adipositas-Faktor isoliert und beschrieben werden. Das Team von Dr. Jeffrey M. Friedman, Professor an der Rockefeller Universität in New York, klonte das Gen 1994 (5). Ein Jahr später konnten die Wissenschaftler nachweisen, dass es für den Faktor kodiert, der Mäuse vor Fettleibigkeit schützt (6, 7). Daher tauften sie das Gen Leptin (nach gr. leptos = dünn).

Es stellte sich heraus, dass Leptin ein Zytokin-ähnliches Protein mit einem Molekulargewicht von 16 kDa ist, das Fettzellen, die so genannten Adipozyten, konstitutiv synthetisieren. Innerhalb der Adipozyten findet der Umbau der Proform zum bioaktiven Hormon statt, das anschließend ausgeschleust und vom Blutstrom zum Zielgewebe abtransportiert wird (8, 9).

Leptin bindet an spezielle Rezeptoren, die vor allem im Nucleus arcuatus des Hypothalamus in hoher Dichte auftreten (10, 11). Dort meldet es dem Gehirn den Zustand der Energiereserven. Die Rezeptoren kommen in fünf unterschiedlichen Formen vor (Ob-Ra bis Ob-Re), wovon offenbar nur Ob-Rb in der Lage ist, das Leptinsignal effektiv weiterzuleiten.

Bei dem Leptinrezeptor handelt es sich um eine klassische Rezeptortyrosinkinase mit einer extrazellulären Hormonbindestelle, einer Transmembrandomäne und einer phosphorylierbaren intrazellulären Domäne. Bindet Leptin an die extrazelluläre Domäne, dann führt dies zu einer Konformationsänderung des gesamten Rezeptors. Dadurch kann sich ein Element der Signaltransduktionskaskade, die so genannte Janus-Kinase, an die intrazelluläre Rezeptordomäne anlagern. Dies wiederum stößt eine Kette von Phosphorylierungsreaktionen an, wodurch letztendlich die Klasse der STAT (Signal transduction and activators of transcription)-Transkriptionsfaktoren aktiviert wird. Derart aktivierte STAT-Proteine können in dimerisierter Form in den Zellkern wandern und dort die Transkription bestimmter Effektorproteine regulieren. Im Hypothalamus kommt es auf diesem Wege zur Bildung verschiedener Neuropeptide, die ihrerseits ausgeprägte Wirkungen auf die Nahrungsaufnahme haben. Dieser Regelkreis erlaubt somit eine reziproke Kontrolle der Nahrungsaufnahme (12, 13, 14).

Der Nucleus arcuatus umfasst zwei Untergruppen von Neuronen, die die Nahrungsaufnahme regulieren. Die eine Neuronenpopulation beschleunigt die Nahrungsaufnahme, während die andere eben diesen Prozess abbremst (15). Die Beschleuniger-Neuronen produzieren Neuropeptid Y (NPY), das in Zielneuronen des Gehirns den Appetit erhöht. Eine benachbarte Neuronenpopulation produziert Melanocortin-Peptide, darunter a-Melanozyten stimulierendes Hormon (a-MSH), b-Endorphin und Corticotropin (ACTH). Vor allem a-MSH ist an der Regulation des Körpergewichts beteiligt. Es wirkt auf die gleiche Hirnregion wie NPY, zügelt dort allerdings den Appetit.

Normalerweise ist eine dieser Neuronengruppen aktiv, während die andere gehemmt wird. In Phasen der Sättigung sind vor allem die Melanocortin-produzierenden Neuronen aktiv, die NPY-produzierenden hingegen inaktiv: Der Appetit nimmt ab. Hormone wie Leptin haben die Aufgabe, dem Gehirn Veränderungen des Körpergewichts zu melden. Sind ausreichend Fettreserven vorhanden, dann ist der Leptinspiegel hoch. Leptin bindet an seinen Rezeptor auf den Melanocortin-produzierenden Neuronen des Hypothalamus, weshalb diese vermehrt Melanocortin-Peptide produzieren, die ihrerseits die Nahrungsaufnahme abbremsen (16, 17, 18). Gleichzeitig bindet Leptin auch an die NPY-produzierenden Neuronen, die daraufhin weniger NPY sezernieren. Folglich sinkt der Appetit (19).

Neben der Wirkung auf die Nahrungsaufnahme reguliert Leptin noch auf eine weitere Art das Körpergewicht. Ausgangspunkt war folgende Beobachtung: Injiziert man fettsüchtigen Mäusen Leptin, dann verlieren die so behandelten Tiere deutlich mehr Gewicht als durch Nahrungsrestriktion. Das deutet darauf hin, dass Leptin die Fettverbrennung ankurbelt. Zudem findet man den Leptinrezeptor auch in diversen Zelltypen außerhalb des Zentralen Nervensystems, zum Beispiel in Hepatozyten und Adipozyten. Wiederum war es das Team um Jeffrey Friedman, das Licht ins Dunkel bringen konnte (20). Das Enzym Stearoyl-CoA-Desaturase (SCD-1), ein wichtiger Modulator des Lipidstoffwechsels, scheint den direkten Einfluss von Leptin auf die Fettverbrennung zu vermitteln. Leptin unterdrückt die Aktivität von SCD-1 in Leber und Fettgewebe, wodurch es eine Reaktionskette anregt, die letztlich zur Fettverbrennung führt. Wenngleich die Einzelheiten noch nicht hinreichend untersucht sind, scheint mit SCD-1 das bisher gesuchte „missing link“ gefunden zu sein.

Die Wirkung der Fettbremse

Besonders anschaulich präsentiert sich die Bedeutung dieser komplexen Regelkreise im Tierexperiment. Behandelt man Leptin-defiziente ob/ob Mäuse mit Leptin, dann nimmt die Nahrungsaufnahme ab, während der Energieumsatz steigt. Bei täglicher intraperitonealer Leptininjektion sinkt das Körpergewicht innerhalb von zwei Wochen um rund 30 Prozent. Die Mäuse nehmen weniger Nahrung zu sich und sind deutlich aktiver als unbehandelte ob/ob Mäuse (6).

In den folgenden Jahren untersuchten Forscher die Funktion des Hormons beim Menschen. Im humanen Blutplasma korreliert der Leptinspiegel ebenso wie bei Nagetieren mit der im Körper gespeicherten Fettmenge (4). In adipösen Menschen liegen folglich deutlich höhere Leptinkonzentrationen als bei Normalgewichtigen vor.

Überraschenderweise stellten Wissenschaftler fest, dass die Leptinspiegel bei Frauen signifikant höher liegen als bei Männern. Dies trifft auch auf das Verhältnis von Leptin zum Anteil der Fettmasse am Körpergewicht zu. Die höheren absoluten Leptinkonzentrationen sind also nicht allein darauf zurückzuführen, dass Frauen über entsprechend größere Fettdepots verfügen. Zudem stellte sich heraus, dass der Leptinspiegel im Plasma einem circadianen Rhythmus folgt: Das Hormon erreicht sein Maximum nachts zwischen 24 und 3 Uhr, während es morgens zwischen 8 und 11 Uhr auf Tiefstände absinkt (12). Die Gründe für diese Phänomene sind noch ungeklärt.

Ausreichend hohe Leptinspiegel

Fehlt die Wirkung von Leptin auf die Neuronen, die die Homöostase des Körpergewichts steuern, dann hat dies schwerwiegende Folgen für den Körper. Wissenschaftler beobachteten, dass Kinder mit kongenitaler Leptindefizienz schon in den ersten Lebensjahren massiv an Gewicht zunehmen. Die Betroffenen sind ebenso wie ob/ob Mäuse hochgradig fettsüchtig. Ähnlich wie bei den adipösen Mäusen hat der Hormonmangel Folgen für verschiedene endokrine Achsen: Die Spiegel der Schilddrüsenhormone sind zu niedrig und die Gonadotropin-Ausschüttung ist gestört, weshalb die Betroffenen keine pubertäre Entwicklung durchmachen (21).

Allerdings liegt nur in wenigen Fällen ein mutiertes Leptingen oder ein fehlerhafter Leptinrezeptor der Fettleibigkeit zu Grunde. Meist besitzen die Betroffenen ausreichend hohe Leptinkonzentrationen im Serum. Eine Leptininjektion bleibt bei diesen Patienten ohne therapeutischen Erfolg. In Analogie zur Insulinresistenz, die Ursache des Typ-2-Diabetes ist, spricht man von einer Leptinresistenz. Der Grund für die Störung des Leptin-Regelkreises ist noch nicht vollständig geklärt. Einerseits diskutiert man einen defekten Transport des Hormons an der Blut-Hirn-Schranke (22). Zum anderen vermuten Forscher eine fehlerhafte Signalweiterleitung nach Bindung von Leptin an seinen Rezeptor (2).

Leptin zur Therapie

Derzeit scheint Leptin vor allem zur Therapie von Patienten in Frage zu kommen, die tatsächlich zu geringe Leptinspiegel aufweisen. Erste Erfolge konnten britische und italienische Wissenschaftler nach Hormonsubstitution bei drei adipösen Kindern mit kongenitaler, also angeborener Leptindefizienz vermelden (21). Sie behandelten diese über einen Versuchszeitraum von 10 bis 50 Monaten subkutan mit rekombinantem Leptin in physiologischen Dosen. Ähnlich wie in ob/ob Mäusen ließ sich im Laufe der Therapie eine Normalisierung des Körpergewichts und eine Reduzierung der Kalorienaufnahme beobachten. Dabei war der Gewichtsverlust fast ausschließlich auf einen Rückgang der Fettmasse zurückzuführen.

Wissenschaftler der University of California in Los Angeles (UCLA) führten etwa zeitgleich eine Leptinsubstitution an drei extrem fettleibigen Männern durch. Mit Hilfe von Leptin-Injektionen waren sie in der Lage, das Körpergewicht der Betroffenen innerhalb von zehn Monaten auf die Hälfte ihres ursprünglichen Gewichts zu senken, hieß es in Vorabmeldungen seitens der Studienleiter im Juli 2002. Derartige Meldungen stoßen in Medien und Öffentlichkeit auf großes Interesse. Allerdings sollte nicht verschwiegen werden, dass eine Therapie nur dann sinnvoll ist, wenn tatsächlich eine Hormonstörung zu Grunde liegt. Es wird vermutet, dass dies bei weniger als 10 Prozent der übergewichtigen Menschen der Fall ist (23).

Ein besonderer Fall von Leptinmangel liegt bei Patienten mit verschiedenen Formen des lipoatrophen Diabetes vor. Diese seltene Form des Diabetes ist charakterisiert durch massiven Fettgewebsschwund, Hyperglykämie, hochgradige Insulinresistenz und Leptinmangel. Im Tierversuch waren Forscher in der Lage, die Insulinsensitivität durch Leptininjektion deutlich zu erhöhen. Sie hoffen nun, dass sich diese Erfolge auf die Behandlung des humanen lipoatrophen Diabetes übertragen lassen. Da für diese Indikation bisher keine Therapie besteht, ist eine strikte Diät erforderlich, um diabetische Komplikationen zu vermeiden (24).

 

Leptin als Wachstumsfaktor In den vergangenen Jahren zeichnete sich überraschend ein weiterer Leptineffekt ab. Die Tatsache, dass die unterschiedlichsten Zelltypen Leptinrezeptoren besitzen, ließ bereits vermuten, dass das Anti-Adipositas-Hormon noch weitere Funktionen hat. Ähnlich wie Insulin wirkt Leptin nicht nur als Hormon, sondern auch als Wachstumsfaktor für zahlreiche unterschiedliche Zelltypen. Wie der Name schon andeutet, schalten derartige Proteine nach Aktivierung einer intrazellulären Signalkaskade die Proliferation und Differenzierung der Zelle an.

Der funktionelle Leptinrezeptor Ob-Rb gehört zu den Tyrosinkinaserezeptoren, die eine Ähnlichkeit zu dem Interleukin-6-Rezeptor aufweisen (3). Außerdem aktiviert Leptin neben den erwähnten Janus-Kinasen auch Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAP-Kinasen), die durch Phosphorylierung spezifischer Zielproteine eine zelluläre Antwort auslösen. Derartige Enzymkaskaden, die MAP-Kinasen aktivieren, spielen insbesondere bei der Signalweiterleitung von Wachstumsfaktoren eine zentrale Rolle.

Auf Grund dieser Eigenschaften ist es nicht verwunderlich, dass Leptin auch als Mitogen für die unterschiedlichsten Zelltypen, darunter Endothelzellen, Lungenepithelzellen und Epidermiszellen fungiert. Diese proliferationsfördernde Wirkung auf Epidermiszellen, den so genannten Keratinozyten, versuchen Forscher nun zur Behandlung chronischer Wunden zu nutzen. Da Leptin die Zellteilung anregt, erfolgt die Reepithelialisierung beschleunigt: Die Wunden heilen im Tierversuch nach topischer Leptingabe signifikant schneller (25, 26).

Auch die Bedeutung von Leptin für die Angiogenese ist pharmakologisch interessant, da Wachstumsfaktoren die Versorgung von Tumorzellen sicher stellen. Durch Unterbindung der wachstumsfördernden Wirkung von Leptin auf Blutgefäße erhoffen sich Wissenschaftler Effekte bei der Behandlung verschiedener Krebsformen wie der akuten myeloischen Leukämie -AML (27, 28).

 

Ein Hungerhormon des Magens

Offensichtlich existieren sowohl Kurzzeit- als auch Langzeit-Kontrollsysteme zur Regulation der Energiebalance. Leptinspiegel sind während der Nahrungsaufnahme konstant und führen daher nicht zur Beendigung der Kalorienzufuhr. Bei Leptin handelt es sich um ein Langzeit-Kontrollsystem: Der Körper bestimmt langfristig die für ihn optimale Energiezufuhr.

Im Gegensatz dazu scheint es sich bei Ghrelin um ein Kurzzeit-Kontrollsystem zu handeln. Der Spiegel dieses Hormons steigt im Plasma präprandial an, um bei gefülltem Magen sofort wieder zu sinken. Ghrelin ist ein Faktor, der die Nahrungsaufnahme einläutet: Der Magen sezerniert dieses Hormon, das als körpereigenes Hungersignal von Mahlzeit zu Mahlzeit über das Ausmaß der Nahrungsaufnahme und die Größe und Häufigkeit der Mahlzeiten entscheidet (15). Auf diese Weise ist eine Feineinstellung der Energiezufuhr möglich.

Ghrelin ist ein Polypeptidhormon, das ähnlich wie Leptin über spezifische Rezeptoren auf den Hypothalamus wirkt. Allerdings ist in diesem Fall die Wirkung direkt umgekehrt: Ghrelin aktiviert die NPY-produzierenden Neuronen, während es vermutlich zugleich die Melanocortin-produzierenden Neuronen hemmt: Das Hungergefühl nimmt zu.

Die Effizienz dieses Hormons konnten nun britische Wissenschaftler nachweisen: Sie verabreichten gesunden Versuchspersonen eine definierte Dose Ghrelin und kontrollierten anschließend die Nahrungsaufnahme. Die Personen, denen sie das Hungerhormon intravenös injizierten, nahmen im Schnitt 28 Prozent mehr Kalorien zu sich als die mit einer Salzlösung behandelte Placebo-Gruppe (29). Die Erkenntnis, dass das Hormon auch beim Menschen wirkt, könnte den Forschern neue Möglichkeiten zur Behandlung von Appetitstörungen zum Beispiel bei Krebspatienten liefern.

Ein neuer Kandidat

Zu den körpereigenen Peptiden, die die Nahrungsaufnahme über Rezeptoren im Hypothalamus regulieren, gesellt sich neuerdings noch ein weiteres Hormon des Gastrointestinaltrakts. Während Ghrelin präprandial im Plasma ansteigt, wird Peptid YY3-36 (PYY3-36) postprandial abgegeben. Die PYY3-36-Plasmakonzentration verhält sich dabei streng proportional zur Menge der aufgenommenen Kalorien. Somit bleibt der Hormonspiegel zwischen den Mahlzeiten erhöht und wirkt dem orektischen, also Hunger steigernden, Ghrelin entgegen.

PYY3-36 ist ein Vertreter der Neuropeptid Y (NPY)-Familie. Es wird von den Zellen, die den Darm auskleiden, sezerniert und wirkt ähnlich wie Ghrelin und Leptin auf Neuronen des Nucleus arcuatus des Hypothalamus. PYY3-36 bindet an den Y2-Rezeptor von NPY-Neuronen und hemmt deren orektische Aktivität. Folglich sinkt bei hoher Kalorienzufuhr der Appetit. Diese neuen Erkenntnisse präsentierten kürzlich britische und amerikanische Wissenschaftler im renommierten Fachmagazin Nature (30).

Das Team um Stephan Bloom vom Imperial College in London verabreichte PYY3-36 per Infusion sechs von zwölf Studienteilnehmern, die zwölf Stunden zuvor nichts gegessen hatten. Die Menge des Hormons entsprach der natürlichen Konzentration, die nach einer Mahlzeit ausgeschüttet wird. Ähnlich wie bei den zuvor untersuchten Versuchstieren zeigten sich auch beim Menschen erstaunliche anorektische Effekte: PYY3-36 senkte die Kalorienaufnahme über 24 Stunden um ein Drittel und das empfundene Hungergefühl über zwölf Stunden um über 40 Prozent (15, 30).

Während die Euphorie im Fall von Leptin längst der Ernüchterung gewichen ist, wird nun PYY3-36 als neuer Anti-Adipositas-Kandidat hoch gehandelt. PYY3-36 stellt tatsächlich ein interessantes therapeutisches Target für Pharmakologen dar. Aus klinischer Sicht hätten Analoga, die die Nahrungsaufnahme abbremsen, indem sie den Y2-Rezeptor aktivieren, ein großes Potenzial zur Bekämpfung der Fettsucht.

 

Literatur

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Der Autor

Christian Dominik Wetzler studierte Biologie in Mainz und wurde anschließend am Pharmazentrum Frankfurt, Abteilung Allgemeine Pharmakologie, promoviert. Das Thema seiner Dissertation: "Normale und diabetische Wundheilung: die Rolle inflammatorischer Mediatoren" . Die Wirkung von Leptin auf chronische Wundheilungsprozesse bildete einen Schwerpunkt seiner Studien. Nach einem Praktikum schreibt er seit seiner Promotion als freier Journalist für die Pharmazeutische Zeitung.

 

Anschrift des Verfassers:
Dr. Christian Dominik Wetzler
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