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Vom Schneeglöckchen zum Alzheimer-Medikament

31.01.2005
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.Galantamin

Vom Schneeglöckchen zum Alzheimer-Medikament

von Michael Heinrich, London

Der Naturstoff Galantamin wurde erstmals aus dem Kaukasischen Schneeglöckchen isoliert und zu einem Medikament gegen Alzheimer-Demenz entwickelt. Auch heute noch spielen verwandte Gattungen der Amaryllidaceae für die Gewinnung des Arzneistoffs eine Rolle. Wissenschaftler gehen der Frage nach, ob die ursprünglichen Forschungen über Galantamin auf der Grundlage von ethnobotanischen Informationen begannen.

Seit den ersten pharmakologischen und phytochemischen Untersuchungen in den frühen 1950er-Jahren hat Galantamin eine spannende Entwicklung durchlaufen. Schon bald wurde der Reinstoff in Osteuropa vor allem zur symptomatischen Behandlung der Poliomyelitis eingesetzt. Nach intensiven Forschungen erhielt Galantamin ab 2000 in zahlreichen europäischen Ländern die Zulassung als Arzneimittel zur symptomatischen Therapie der Alzheimer-Demenz.

Die Alzheimer-Demenz ist eine neurodegenerative Krankheit, die wesentliche Teile des Cortex und des limbischen Systems befällt. Charakteristisch ist die fortschreitende Einschränkung des Gedächtnisses und anderer kognitiver Funktionen. Entscheidend für eine pharmazeutische Betreuung ist der chronische Verlauf über sieben bis zehn Jahre von der Erstdiagnose bis zum Tod. Derzeit kann man die Alzheimer-Demenz nicht kausal behandeln.

1907 wurde diese Demenzform erstmals von dem deutschen Psychiater Alois Alzheimer beschrieben. Sie ist heute eine der häufigsten Erkrankungen älterer Menschen und macht etwa zwei Drittel aller Demenzerkrankungen aus. Im Allgemeinen erkranken circa 3 Prozent der Altersgruppe der 65- bis 74-Jährigen, 19 Prozent der 75- bis 84-Jährigen und 47 Prozent der über 85-jährigen Menschen. Nach Schätzungen der WHO (World Health Organization) werden im Jahre 2010 circa 35 Million Menschen in Industrieländern an Alzheimer-Demenz leiden.

Galantamin aus Amaryllidaceen

Galantamin kommt in zahlreichen Vertretern der Amaryllidaceae vor, zum Beispiel im Europäischen Schneeglöckchen Galanthus nivalis oder seinem kaukasischen Verwandten Galanthus woronowii. Galanthus-Arten sind in zahlreichen Teilen Europas heimisch. Insbesondere in Südosteuropa, dem Osten der Türkei und im Kaukasus sind Arten der Gattung verbreitet. Leucojum aestivum, eine weitere für die Gewinnung von Galantamin wichtige Art, ist vor allem in Südosteuropa häufig.

Galantamin (Galanthamine, Galantamine) wird als Hydrobromidsalz heute häufig bei Alzheimer-Patienten eingesetzt. Es gehört zu den selektiven und kompetitiven Acetylcholinesterase-(AChE)-Inhibitoren, die den Abbau von Acetylcholin (ACh) im synaptischen Spalt inhibieren. Damit steigt die Konzentration des Neurotransmitters an. Vermutlich durch allosterische Modulation der Rezeptorbindungsstelle wird zusätzlich die intrinsische Aktivität von ACh an präsynaptischen nicotinergen Rezeptoren sowie deren Empfindlichkeit verstärkt. Dies kompensiert teilweise die Abnahme der cholinergen Neurotransmission, die durch die Degeneration von cholinergen Neuronen und den Verlust von nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR) verursacht wird. Im Vereinigten Königreich und in Irland wurde Galantamin im Jahr 2000 zugelassen, in Deutschland 2001.

Keine überlieferte Heilpflanze

Möglicherweise wurde Galanthus nivalis bereits von den klassischen Griechen verwendet. Laut einer nicht belegten Hypothese von Plaitakis und Duvoisin (1983) ist das von Homer beschriebene „moly“ identisch mit Galanthus nivalis (4). In seinem Odysseus-Epos beschreibt er „moly“ als Antidot gegen giftige Drogen der Circen (Verführerinnen). Ob dies die älteste überlieferte medizinische Verwendung eines Vertreters der Gattung Galanthus ist, ist reine Spekulation. In den klassischen Texten der Renaissance, das heißt bei Leonhard Fuchs, Hieronymus Bock, Otto Brunfels, William Turner oder John Gerard, wird die Gattung nicht genannt.

Während des Höhepunkts der Forschungen über traditionelle europäische Arzneipflanzen – dem 19. und der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts – wurden diese Gattungen ebenfalls kaum erwähnt. Gerhard Madaus erwähnt 1938 weder Galanthus noch Leucojum und diskutiert lediglich Narcissus pseudonarcissus, für die er nur wenige Verwendungen angibt, die keinen direkten Bezug zum Zentralnervensystem haben (2). Marzell diskutiert keine der drei Gattungen (5). In „Köhler's Medizinal-Pflanzen“ aus dem Jahr 1889 wird praktisch keine medizinische Verwendung erwähnt (6), ebenso im „Handbuch des deutschen Aberglaubens“, das die Gattung Narcissus überhaupt nicht aufführt (7). Ein Beispiel für die wenigen dort zusammengefassten Anwendungen des Schneeglöckchens: „Die Slowaken graben die Zwiebeln der Schneeglöckchen aus und geben sie den Kühen, damit ihnen die Zauberinnen nicht die Milch wegnehmen."

Insgesamt ist es eindeutig, dass die Gattung Galanthus und andere Vertreter der Amaryllidaceae vor dem Zweiten Weltkrieg in Europa keine Rolle als Arzneidrogen spielten.

Die weitere Entwicklung führt in die Länder des ehemaligen Ostblocks, doch sind die verfügbaren Informationen sehr begrenzt. Vor allem war es bis jetzt nicht möglich, direkte Hinweise auf eine lokale Nutzung in den Ursprungsregionen zu finden. Vor wenigen Jahren berichtete der Londoner Pharmakognost Edward Joseph (Jo) Shellard (8) von einem Vortrag eines ungenannten russischen Pharmakologen, der 1965 die Verwendung von Schneeglöckchen durch Bäuerinnen am Fuß des Kaukasus (Südrussland und Georgien) erwähnt habe. Diese gäben Kindern, die an Kinderlähmung leiden, einen Aufguss aus den Zwiebeln des Kaukasischen Schneeglöckchens (Galanthus woronowii Los). Die Kinder seien – ohne Spätfolgen – gesund geworden. Dies ist einer der wenigen ethnobotanischen Berichte aus zweiter Hand über die Verwendung von Schneeglöckchen.

 

Ethnobotanik und Ethnopharmazie Das Studium lokalen und traditionellem Wissens über Pflanzen wird als Ethnobotanik und sofern es sich speziell auf Arzneipflanzen bezieht als Ethnopharmakologie oder Ethnopharmazie bezeichnet (1). Die Ethnopharmakologie als genauer umschriebenes Forschungsgebiet hat eine recht kurze Geschichte.

Der Begriff wurde erstmals 1967 im Titel eines Buchs über Halluzinogene verwendet (1): „Ethnopharmacologic Search for Psychoactive Drugs“. Jedoch ist der Forschungsansatz, Arzneistoffe auf der Grundlage von lokalem und traditionellem Wissen zu entwickeln, sehr viel älter. Berühmte Beispiele für Arzneistoffe, die aus Heilpflanzen entwickelt wurden, sind Digitalisglykoside, Acetylsalicylsäure, viele Alkaloide und Curare-Derivate. Bei pflanzlichen Arzneimitteln sind beispielsweise die Arbeiten von Willmar Schwabe, die zur Entwicklung von Ginkgo-Extrakten führten, und von Gerhard Madaus von herausragender Bedeutung (2).

Wesentlich für alle ethnobotanischen Forschungen ist das Zusammenleben eines Wissenschaftlers mit Informanten, denen er die Ziele und Methoden des Projekts erläutert, deren Leben er teilt und die er systematisch befragt. Die Methode der teilnehmenden Beobachtung hilft, zahlreiche Aspekte des Lebens der Bevölkerung besser und im Detail zu verstehen.

Oft wird das Ziel dieser Forschungen auf die Suche nach neuen Arzneistoffen reduziert, jedoch hat moderne ethnobotanische Feldforschung zahlreiche andere Ziele. So gelten häufig die lokale Wissensweitergabe an jüngere Mitglieder der Gruppe, zum Beispiel durch Bücher in den lokalen Sprachen, örtliche botanische Gärten oder Arbeiten an Schulen, oder die lokale Entwicklung von Ressourcen als wesentliche Zielsetzungen. Zur Testung spezifischer ethnobotanischer Hypothesenstehen zahlreiche, gut etablierte Methoden zur Verfügung. Oft werden derartige Forschungen in Tropengebieten durchgeführt, doch mehr und mehr rücken auch Teile Europas und andere gemäßigte Regionen ins Zentrum des Interesses (1, 3).

Während in vielen Fällen der direkte Bezug zwischen lokalem und traditionellem Wissen und den Anwendungen in Pharmazie und Medizin nachweisbar ist, ist dies in anderen Fällen (noch) nicht bekannt. Häufig sind die Zusammenhänge sehr komplex und die Kenntnisse über die lokalen und traditionellen Wissenssysteme begrenzt. Ein Paradebeispiel hierfür sind die pflanzlichen Drogen, aus denen der Naturstoff Galantamin isoliert wurde.

 

Praktisch alle frühen Untersuchungen zur Phytochemie und Pharmakologie von Galantamin wurden in Bulgarien und der UdSSR während der kältesten Periode des kalten Krieges unternommen. Interessanterweise nahm der russische Forscher Mashkovsky bei den ersten pharmakologischen Untersuchungen Anfang der 1950er-Jahre keinerlei Bezug auf eine lokale oder traditionelle Nutzung von Schneeglöckchen. Er arbeitete zuerst mit Galantamin aus G. woronowii.

Im Jahr 1951 demonstrierten Mashkovsky und Kruglikova-Lvova unter Verwendung verschiedener Ex-vivo-Systeme (gestreifte Muskulatur von Frosch und Blutegel sowie glatte Muskulatur von Meerschweinchen und Hase) die AChE-inhibierende Wirkung des Naturstoffs (9). Auch die antagonistische Wirkung auf Curare-Effekte wurde belegt. Dies ist der erste publizierte Bericht, der eine AChE-inhibierende Wirkung von Galantamin beschreibt.

Im Folgejahr wurde die Struktur der Verbindung als tertiäres Alkaloid aufgeklärt und veröffentlicht. Auch dies basiert auf Arbeiten mit Galanthus woronowii. 1955 veröffentlichte Mashkovsky eine zweite Arbeit zur Cholinesterase-Inhibition, ohne die Quelle des verwendeten Naturstoffs anzugeben. Vermutlich dürfte dieser auch aus G. woronowii isoliert worden sein.

Einsatz bei Polio-Patienten

1957 wurde Galantamin aus dem Europäischen Schneeglöckchen Galanthus nivalis L. isoliert (Tabelle). Auch hier wurden die AChE-inhibierenden Wirkungen und die antagonistischen Effekte auf eine Curare- (d-Tubocurarin-) Vergiftung untersucht.

 

Tabelle: Historische Entwicklung des Arzneistoffs Galantamin (10)

Jahr Entwicklungsschritte frühe 1950er-Jahre Nach unbestätigten Berichten erfährt ein russischer Pharmakologe, dass Dorfbewohner am Rande des kaukasischen Gebirges wilde Kaukasische Schneeglöckchen für eine Krankheit einsetzen, die er als Poliomyelitis ansieht. 1951 Maskovsky und Kruglikova-Lvova zeigen die AChE-inhibierenden Effekte von Galantamin und dessen antagonistische Wirkung auf Curare-Vergiftung. 1952 Galantamin wird erstmalig aus Galanthus woronowii isoliert. 1956/57 Bei der Suche nach alternativen Quellen werden Galantamin und strukturell ähnliche Alkaloide aus Narcissus spp. und Galanthus nivalis sowie aus Leucojum aestivum isoliert. L. aestivum bleibt für Jahrzehnte die Hauptquelle für Galantamin im Ostblock. späte 1950er-Jahre Erste präklinische Studien zu Galantamin. Es wird unter dem Namen Nivalin registriert und in zahlreichen osteuropäischen Ländern, besonders Bulgarien, eingesetzt. frühe1960er-Jahre Erste In-vivo-Untersuchungen zur Anticholinesterase-Aktivität von Galantamin bei der Katze. 1980er-Jahre Präklinische Entwicklung: Das Potenzial neuer Therapieansätze und Leitmoleküle einschließlich Galantamin zur Behandlung der Alzheimer-Demenz wird untersucht. Auch Galantamin wird in Screening-Untersuchungen mit einbezogen. 1990er-Jahre Klinische Entwicklung zur Behandlung der Alzheimer-Demenz. 1996/97 Erstes Patent zur synthetischen Herstellung von Galantamin (Sanochemia Pharmazeutika). 1997 Sanochemia beginnt die Zusammenarbeit mit einer belgischen Pharmafirma (Janssen Pharmaceutica) und der kleinen britischen Start-up-Firma Shire Pharmaceuticals Group plc. 2000 Erste Zulassung zur Behandlung der Alzheimer-Demenz in Island, Irland, Schweden und dem Vereinigten Königreich. 2001 Zulassung in Deutschland und weiteren europäischen Ländern. 2004/05 In zahlreichen europäischen und außereuropäischen Ländern auf dem Markt.

 

Zentrales Anliegen der Forscher dieser Periode war die Suche nach einem Therapeutikum zur symptomatischen Behandlung der Kinderlähmung (Poliomyelitis). Polio war in den 1950er- und 60er-Jahren eine der gefürchtetsten Kinderkrankheiten in Europa, mit lebenslänglichen Lähmungen und Behinderung. Man isolierte Galantamin aus den Blättern von Galanthus nivalis und suchte zugleich intensiv nach anderen Quellen für den wichtigen Naturstoff. Zahlreiche andere Gattungen der Amaryllidaceen, zum Beispiel Narcissus spp. oder Ungernia spp., wurden hierfür untersucht. Im Jahr 1957 entdeckten die Forscher, dass der Sommermärzenbecher (Leucojum aestivum) eine reiche Quelle ist. Diese Art sollte für viele Jahre die Hauptquelle des Alkaloids werden und wird heute noch in Bulgarien und angrenzenden Ländern zu diesem Zweck intensiv gesammelt.

Der Einsatz bei Patienten mit Kinderlähmung geht auf experimentelle Ergebnisse zurück, die zeigten, dass Galantamin die synaptische Impulsübertragung verstärkt. Als Hydrobromidsalz ist es beispielsweise in Bulgarien und anderen Ländern Ost- und Zentraleuropas unter dem Handelsnamen Nivalin® seit 1958 zur Injektion und seit 1984 als Tablette zugelassen (10).

Auf Grund der Aufhebung neuromuskulärer Blockaden wurde Galantamin neben der symptomatischen Behandlung der Kinderlähmung vor allem auch bei Myasthenia gravis und muskuären Dystrophien eingesetzt. Die Erkenntnis, dass Galantamin die Blut-Hirn-Schranke durchdringt, rückte mögliche Wirkungen auf das ZNS in den Mittelpunkt und der Arzneistoff wurde zum Beispiel bei trigeminalen Neuralgien erprobt.

Erfahrungen in der Therapie anderer neuromuskulärer, insbesondere myopathischer Erkrankungen sowie von zerebralen Erkrankungen sammelten die Ärzte in den sechziger und siebziger Jahren vor allem mit dem bulgarischen Präparat Nivalin. Der Einsatz in der Anästhesie, als Antagonist von nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien, aber auch Indikationen in der Neurologie, Augenheilkunde, Gastroenterologie und Kardiologie wurden evaluiert.

Hilfreich bei Alzheimer-Demenz

Im Jahre 1960 wurden Arten identifiziert, die Galantamin in größeren Mengen produzieren. Eine biomimetische Synthese diente im Wesentlichen dem Nachweis der Struktur. Für eine Produktion im industriellen Maßstab war sie nicht geeignet, da die Ausbeute sehr gering war (1 Prozent).

Die Forschungen im Westen konzentrierten sich seit den frühen neunziger Jahren auf einen möglichen Einsatz bei Alzheimer-Demenz. 1996 wurden erste Schritte zur Zulassung in Nordamerika und Westeuropa unternommen. Jedoch blieb die Versorgung mit dem Rohstoff das zentrale Problem (10), denn Millionen von Alzheimer-Patienten konnten mit einem aus einigen wenigen Amaryllidaceen isolierten Naturstoff nicht nachhaltig versorgt werden. Der Preis für ein Kilogramm Galantamin lag bei circa 40.000 US-Dollar.

Erst 1997 gelang es der österreichischen Firma Sanochemia Pharmazeutika, eine Methode zur industriellen synthetischen Herstellung zu entwickeln. Danach konnte Galantamin von Shire Pharmaceuticals (Großbritannien) und der Janssen Research Foundation zur Zulassung und als Reminyl® in vielen Ländern auf den Markt gebracht werden. Die klinische Wirksamkeit bei beginnender Alzheimer-Demenz ist gut belegt (10, 11), jedoch schreitet die Erkrankung trotz Therapie fort. Neben der synthetischen Herstellung spielt derzeit auch die Isolierung aus Narzissen (Narcissus spp. und Leucojum aestivum) eine Rolle.

Traditionelles Wissen bewahren

Das „kleine“ Schneeglöckchen ist ein interessantes Beispiel für die Entwicklung eines Arzneimittels aus einem Naturstoff und zweifellos eine Erfolgsgeschichte für pharmakologische und pharmakognostisch-phytochemische (pharmazeutisch-biologische) Forschungen. Jedoch sind viele Fragen ungelöst. Vor allem bleibt der ursprüngliche Grund für die Entwicklung dieses Arzneistoffs unklar. Gab lokales Wissen den Anstoß für diese Forschungen? Da die derzeit verfügbaren Informationen sehr spärlich sind, wären ethnobotanische und pharmaziehistorische Forschungen, zum Beispiel in Archiven der Russischen Föderation und anderen Staaten Osteuropas, von großem Interesse. Man kann dies als rein akademische Frage abtun, aber sowohl aus pharmaziegeschichtlicher wie auch aus ethnobotanischer Sicht ist dies ein zentraler Punkt.

Heute wird bei allen Forschungen über biologische Ressourcen die Einhaltung internationaler Konventionen gefordert. Galantamin ist ein Beispiel für die Schwierigkeiten, Naturstoffe in ausreichender Quantität herzustellen und das Entwicklungspotenzial des Arzneistoffs über einen Zeitraum von fünfzig Jahren vorherzusagen. Die Forschungen fanden unter Regimen und in staatlichen Strukturen statt, die heute nicht mehr existieren. Viele Archive und Forschungseinrichtungen der ehemaligen Sowjetunion sind heute finanziell schlecht ausgestattet oder zum Teil geschlossen.

Weiterhin zeigt das Beispiel die Bedeutung ethnobotanischer Forschung für die Pharmazie und andere Naturwissenschaften, zumal sich lokales und traditionelles Wissen schnell wandelt oder in vielen Fällen verschwindet. Die Vollsynthese und die Erschließung alternativer Quellen waren weitere wesentliche Schritte in der Entwicklung.

Letztendlich gibt es einen anderen, nicht so zentralen, aber schönen Aspekt. Es ist bezeichnend, dass ein wichtiges Medikament zur Behandlung einer der schwersten Demenzerkrankungen aus einem kleinen Frühlingsboten entwickelt wurde, der auch ein Symbol für die Regenerationskraft der Natur ist.

 

Literatur
ausführliche Angaben in (10)

  1. Heinrich, M., Ethnobotanik und Ethnopharmazie. Eine Einführung. Wiss. Verlagsges. Stuttgart 2001.
  2. Madaus, G., Lehrbuch der biologischen Heilmittel. Nachdr. Ausgabe Leipzig 1938. Mediamed Ravensburg 2002.
  3. Heinrich, M., et al., Fundamentals of Pharmacognosy and Phytotherapy. London. Churchill Livingston (Elsevier) Edinburgh 2004.
  4. Plaitakis, A., Duvoisin, R. C., Homer's moly identified as Galanthus nivalis L.: physiologic antidote to stramonium poisoning. Clin. Neuropharmacol. 6 (1983) 1 - 5.
  5. Marzell, H., Geschichte und Volkskunde der deutschen Heilpflanzen. Reich Verlag St. Goar 2002 (Orig. 1938).
  6. Pabst, G., Köhler's Medizinal-Pflanzen in naturgetreuen Abbildungen mit kurz erläuterndem Texte: Atlas zur Pharmacopoea Germanica, Austriaca, Belgica, Danica, Helvetica, Hungarica, Rossica, Suecica, Neerlandica, British pharmacopoeia, zum Codex medicamentarius sowie zur Pharmacopoeia of the United States of America. Köhler Gera-Untermhaus 1889.
  7. Bächtold-Stäubli, H. (Hrsg.), Handwörterbuch des deutschen Aberglaubens. 9 Bde., Berlin, Leipzig 1927 - 1941 (ristampa Berlin /New York 1987).
  8. Shellard, E. J., Alkaloids from snowdrops. Pharm. J. 264 (2000) 883.
  9. Mashkovsky, M. D., Kruglikova-Lvova, R. P., Zur Pharmakologie des neuen Alkaloids Galantamin. Farmakologia Toxicologia (Moskow) 14 (6) (1951) 27 - 30 (Russisch).
  10. Heinrich, M., Teoh, H. L., Galantamin from snowdrop – the development of a modern drug against Alzheimer's disease from local Caucasian knowledge. J. Ethnopharmacol. 92 (2004) 147 - 162.
  11. Erkinjunti, T., et al., Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease: A randomised trial. Lancet 359 (2002) 1283 - 1290.

 

Der Autor

Michael Heinrich ist Biologe (Dr. rer. nat. habil, Universität Freiburg 1989) und Anthropologe (M. A., Wayne State University 1982) und leitet seit 1999 das Zentrum für Pharmakognosie und Phytotherapie an der School of Pharmacy, University of London. Seit vielen Jahren erforscht er verschiedene Aspekte von Arznei- und Nahrungspflanzen. Eines seiner Interessensgebiete ist die Ethnobotanik und -pharmazie, vor allem der traditionelle Einsatz von Arzneipflanzen bei der indigenen Bevölkerung Mexikos und anderer mittelamerikanischer Länder sowie des Mittelmeergebiets. Professor Heinrich ist Koordinator von verschiedenen EU-Konsortien, die sich mit anti-inflammatorisch wirksamen Naturstoffen (unter Verwendung des Transkriptionsfaktors NF-kB als molekularem Target), Nahrungspflanzen mit Potenzial als Nahrungsergänzungsmittel und dem medizinischen Einsatz von Cannabis befassen.

 

Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. Michael Heinrich
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