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20.01.1997
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  Govi-Verlag

Pharmakotherapie der Tuberkulose: Wirkmechanismen und Resistenzen

  Die Tuberkulose ist eine der weltweit bedeutendsten Infektionskrankheiten. Rund ein Drittel der Erdbevölkerung ist mit Tuberkelbazillen infiziert. Obwohl weniger als zehn Prozent der Infizierten erkranken, starben 1995 mehr Menschen an Tuberkulose als je zuvor. Vor allem in den USA hat die HIV/AIDS-Epidemie zu einem erneuten Aufflammen der Erkrankung geführt. Zudem wird ein Therapieerfolg zunehmend durch Resistenzen gegen die bekannten Tuberkulosemedikamente gefährdet. Die Tuberkulose wird hauptsächlich durch Mycobacterium tuberculosis, seltener durch M. bovis oder M. africanum ausgelöst und in der Regel durch Tröpfcheninfektion übertragen. In den meisten Fällen (etwa 85 Prozent) ist die Lunge betroffen; mit der Zunahme der HIV-Infektionen steigt jedoch der Anteil extrapulmonaler Erkrankungen.

Mykobakterien können nach der Phagozytose durch Makrophagen in diesen überleben und sich vermehren. Dazu müssen sie vielen zellulären Abwehrstrategien widerstehen können, zum Beispiel reaktiven Sauerstoffspezies und Stickstoffverbindungen sowie der Einwirkung von Peroxidasen, Phosphatasen, Hydrolasen, Proteasen, Lysozym und Lipasen. Neben weiteren Mechanismen spielt die lipidreiche Zellwand der Mykobakterien eine wichtige Rolle als Schutzschicht gegen aggressive lysosomale Faktoren.

Die außergewöhnlich hydrophobe Zellwand stellt auch für Chemotherapeutika eine schwer zu überwindende Penetrationsbarriere dar. Mykobakterien haben in der Zellwand für den Stoffaustausch jedoch auch wassergefüllte Poren, die von kleineren Molekülen wie Isoniazid, p-Aminosalicylsäure (PAS) oder Protionamid zur Penetration genutzt werden. Größere, ausreichend hydrophobe Arzneistoffe wie Rifampicin können durch die Mykolsäureschicht diffundieren. Zu den bakteriostatisch wirksamen Substanzen gehören PAS, Thioacetazon und Ethambutol. Für eine schnelle Reduktion der Zahl ausgeschiedener Keime sind bakterizide Stoffe erforderlich wie Isoniazid, Rifampicin und Protionamid, möglicherweise auch Gyrasehemmer. Gegen persistierende Bakterien mit geringem Stoffwechsel wirken nur Rifampicin und Pyrazinamid.

Standard-Antituberkulotika

Isonicotinsäurehydrazid (Isoniazid, INH) wirkt auf proliferierende Keime bakterizid, wahrscheinlich durch Eingriff in die Mykolsäuresynthese. Aus dem Befund, daß resistente Keime zum Teil keine Katalase-Peroxidase-Aktivität besitzen, wurde geschlossen, daß INH erst durch Peroxidase in die eigentliche Wirkform - Isonicotinsäure, Isonicotinsäure-Derivate oder reaktive elektrophile Intermediate - überführt wird. Vor wenigen Jahren gelang der Nachweis, daß bei hochresistenten Stämmen das die Katalase-Peroxidase kodierende Gen (katG) fehlt oder mutiert ist. Ein anderer Resistenzmechanismus beruht auf den Wechselwirkungen zwischen INH und einem Enzym aus der Fettsäuresynthese-Kaskade (2-trans-Enoyl-ACP-Reduktase), das vom Gen inhA kodiert wird und am Aufbau langkettiger Fettsäuren beteiligt ist.

Rifampicin, ein lipophiles Ansamycin, ist fester Bestandteil jeder Tuberkulosetherapie. Die Substanz ist ein potenter Hemmstoff der bakteriellen DNA-abhängigen RNA-Polymerase. In Rifampicin-resistenten Stämmen findet man Mutationen im Gen rpoB, das für die beta-Untereinheit des Enzyms kodiert, an die der Arzneistoff bindet.

Pyrazinamid wirkt in saurem Milieu am stärksten und daher besonders gut gegen phagozytierte Mykobakterien und solche in verkästen Läsionen. Kombinationen mit Pyrazinamid sind bedeutend in der Initialphase der Kurzzeit-Chemotherapie der Tuberkulose.

Ethambutol beeinträchtigt den Aufbau der Zellwand und kann so die Sensitivität der Zelle für andere Wirkstoffe erhöhen. Vermutlich hemmt der Wirkstoff die Arabinan-Synthese.

Streptomycin wirkt auf proliferierende Keime bakterizid durch Störung oder Hemmung der Proteinbiosynthese. Als stark hydrophile Arzneistoffe müssen Aminoglykoside parenteral gegeben werden. Kontraindiziert ist Streptomycin wegen seiner Oto- und Nephrotoxizität bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Säuglingen und Kleinkindern sowie in der Schwangerschaft.

Mittel der zweiten Wahl

Die Arzneimittel werden vorwiegend bei Unverträglichkeit von Standard-Antituberkulotika und bei (multi-)resistenten Keimen eingesetzt. Zu Mitteln der zweiten Wahl zählen p-Aminosalicylsäure, Protionamid und sein Analogon Ethionamid, D-Cycloserin und sein Prodrug Terizidon, Gyrasehemmer (Fluorchinolone), Thioacetazon sowie Antibiotika wie Capreomycin, Kanamycin und Amikacin.

Therapieschemata

Die Resistenz der Mykobakterien basiert meist auf Mutationen in Genen, die für die Zielstrukturen des Arzneistoffs kodieren. Bei unzureichender Verordnung oder schlechter Compliance werden resistente Stämme selektiert. Therapeutisch werden daher heute Arzneistoff-Kombinationen eingesetzt, vorzugsweise als Kurzzeittherapie von mindestens 6 Monaten. Zur Chemoprävention eingesetzt, kann Isoniazid (300 mg täglich als Einmaldosis für 6 bis 12 Monate) meist den Ausbruch der Erkrankung verhindern. In der meist zwei-, eventuell auch dreimonatigen Initialphase einer Kurzzeittherapie ist die Kombination von INH, Rifampicin und Pyrazinamid obligat, als vierte Substanz wird Streptomycin oder Ethambutol empfohlen (zwingend bei schweren Fällen). In der anschließenden Stabilisierungsphase wird 4 Monate mit INH und Rifampicin (täglich oder intermittierend 2- bis 3mal pro Woche) behandelt. Ist die Behandlung mit Pyrazinamid in der Initialphase nicht möglich, wird für diese Zeit als Kombipartner Ethambutol oder Streptomycin oder Protionamid empfohlen. Eine 7- bis 10monatige Stabilisierungsphase mit INH und Rifampicin schließt sich an (9- bis 12- Monatsregime).

Ausblick

Das erneute gehäufte Auftreten der Tuberkulose in den Industrieländern hat die Forschung deutlich aktiviert. In den letzen Jahren wurden viele Substanzen unterschiedlicher Struktur auf ihre antimikrobielle Wirkung untersucht. Die neuen Erkenntnisse über die beteiligten Gene und ihre Produkte, über Wirkmechanismen und Angriffsorte der Arzneistoffe könnten eine gezieltere Entwicklung ermöglichen. Fortschritte erwartet man auch von Eingriffen in das Immunsystem sowie von der Entwicklung eines Impfstoffes gegen die Tuberkulose.

PZ-Titelbeitrag von Armin Buschauer, Regensburg
E-Mail:
Armin.Buschauer@chemie.uni-regensburg.de        

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