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Vom Mysterium zum Lebens-Agens

17.01.2000  00:00 Uhr

Was konnte der Pharmazeut dazu beitragen? Ihm oblag die Lagerhaltung, Kontrolle und Herstellung der vom Arzt verordneten Arzneimittel, seitdem das Gesetz ihn seit reichlich 750 Jahren als speziellen Lagerhalter, als Apotheker also, bestimmt hat. In einigen Festlegungen ist diese Aufgabe seither formuliert worden, so etwa im Dispensatorium des Valerius Cordus: "Die ihm nun bekannten Drogen soll er aber nach Aussehen, Geschmack, Geruch, Berührung und auf andere gebührende Weise oft und sorgfältig untersuchen, damit er sich gewöhnt, nicht nur das Falsche vom Echten und das Verfälschte vom Reinen, sondern auch das Beste vom Mittelmäßigen und dies wieder vom Minderwertigen zu unterscheiden."

Als Lagerhalter und als Handwerker vollbrachte der Pharmazeut sein Tagwerk im Dunstkreis des Mysteriums Pharmakon. Die lateinische Nomenklatur und die teilweise geheimnisvollen Manipulationen trugen zum Heilwert der Arznei bei. Noch weniger wusste man aus heutiger Sicht vom gesunden Leben mit seinen Steuer- und Regelmechanismen und erst recht nicht vom kranken. Und der Apotheker: Skurril und ein wenig metaphysisch wirkte er wohl bisweilen im Umfeld seiner Gläser und Kruken in dem unverwechselbaren Dunstkreis seiner Offizin, erfüllt von Campher, Jodoform, Methylsalicylat und Phenol. Er war verantwortlich für Lagerhaltung und Herstellung. Er war Apotheker und "Pharmakopoietes."

Hoffnung auf ein erträgliches Leben

Seit etwa 200 Jahren hat das Arzneimittel einen neuen Charakter. Angesichts der sichtlich begrenzten Wirksamkeit versuchte man immer, Erfahrungen zu erweitern und gleichzeitig das Wesentliche im Pharmakon zu finden. So extrahierte und destillierte Paracelsus die Pflanzen, um daraus die "Essentia" zu erhalten. Ebenso führte er die Kunst der arabischen Alchemisten weiter, indem er das Verbundene trennen, das Unreine reinigen und damit die Quintessenz aller Materie, das Wirkprinzip oder "Arcanum", freisetzen wollte. Blei- und Quecksilbersalze, arsenige Säure und Antimonverbindungen, Bismut- und Kupfersalze gehörten seither bis in die Tage des DAB 6 zum Arzneischatz. Mit Paracelsus setzte eine Entwicklung unerhörten Ausmaßes ein, die letzten Endes mit dazu beitrug, den Weg zur heutigen High-tech-Pharmazie einzuschlagen. Daneben blieb das Anliegen des Galenus lebendig, den Wirkstoff in die rechte Arzneiform zu bringen.

Das Arzneimittel wurde Objekt naturwissenschaftlicher Forschung. Es ging um die "vis", die "dynamis", das Wirkprinzip, das schon Paracelsus in den Mittelpunkt seiner Bemühungen stellte. Eine chemisch isolierbare Substanz müsse es sein, die den Krankheitsprozess beeinflusst. So isolierte Carl Wilhelm Scheele als einer der Ersten Säuren wie Wein-, Citronen- und Oxalsäure, die zwar nicht pharmakologisch wirksam waren, wohl aber die neue Erkenntnis brachten, dass Säuren auch kristallisierbare Substanzen sein können. Wenig später wurde mit der Morphin-Entdeckung das Tor zur Alkaloidchemie und der daraus erwachsenden Synthese basischer Wirkstoffe geöffnet. Das Arzneimittel wurde als chemisch reiner Stoff definierbar. Gleichzeitig verlagerte sich das Interesse vom anorganischen auf das organische Molekül. Basen, so erkannte man schnell, können beeindruckende Wirkungen auslösen.

Apotheker setzten diese Entwicklung in Gang, konnten allerdings mit deren enormer Eigendynamik nicht Schritt halten. Pflanzen ließen sich in ihrer Qualität durch morphologische und zytologische Merkmale unterscheiden. Zur Identifizierung der chemisch reinen, farblosen Kristalle bedurfte es geeigneter chemischer Reaktionen. So kennen wir seit etwa 200 Jahren die eindrucksvollen Farb- und Fällungsreaktionen mit den klangvollen Namen Vitali, Marquis, Fröhde, Dragendorff oder Mayer, derer sich die Studenten in ihren Praktika teilweise heute noch erfreuen, ganz abgesehen von dem Trennungsgang, für den Apotheker Otto zusammen mit Stas die ersten Empfehlungen gab. Inzwischen vervollkommnete sich die Strukturanalyse von der einfachen Molulargewichtsbestimmung zur Massenspektroskopie, von der UV- über die IR- zur NMR-Spektrokopie, so dass mit immer zarteren Energiestößen ein zunehmend subtilerer Einblick in den Aufbau eines Moleküls erschlossen wird.

Von der anorganischen Reinheit verlagerte sich die Prüfung auf organische Beimischungen, die den Wirkstoff als Syntheseausgangs- oder -nebenstoffe, aber auch als Zersetzungsprodukte verunreinigen können. Dünnschicht-, Gas- und Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie sowie die Kapillarelektrophorese haben die Trennkapazitäten um ein Vielfaches erweitert. Ständig stiegen die Kriterien. Dies gilt nicht nur für die Erfassungsgrenzen, sondern ging über die chemische Reinheit hinaus zur biologischen Reinheit und zur Enantiomeren-Reinheit chiraler Verbindungen, seitdem optisch aktive Trennsäulen die routinemäßige Differenzierung optischer Isomerer erlauben.

Ein weiterer Aspekt ist für die Beurteilung der stofflichen Qualität des Arzneimittels bedeutungsvoll. Dass Zubereitungen oder Drogen verschimmeln und verderben können, wusste der Apotheker von alters her. Die Isolierung des reinen Stoffs verleitete ihn lange Jahre zu der trügerischen Illusion, dass die Frage der Haltbarkeit zweitrangig, wenn nicht überhaupt entbehrlich sei. Erst die Wirkungslosigkeit mancher Penicillin-Zubereitungen und Vitaminpräparate machte erneut aufmerksam auf die Reaktivität eines Stoffes in Abhängigkeit von seinem Umfeld. Für den Arzneistoff und die Arzneifertigware wird neben ihrer stofflichen Qualität eine Aussage über das Verhalten in der Zeit, über die Stabilität gefordert, um eine zuverlässige Verwendbarkeitsfrist festlegen zu können.

Die Bereitung eines Pharmakons aus tradierten Ingredientien wandelte sich kontinuierlich zur Produktion eines Fertigarzneimittels aus wissenschaftlich korrekt und umfassend charakterisierten Inhaltsstoffen. Mit dem Aufblühen der Naturwissenschaften seit etwa 200 Jahren verlor das Arzneimittel zunehmend seinen magischen Charakter zu Gunsten eines wissenschaftlich definierten Produkts. Experientia und scientia, die Chemie, zeichnen es aus.

Und was erwartet man seither? Das Pharmakon
soll ein erträgliches Leben bringen.

Das Pharmakon ist kein individuelles Wundermittel mehr, es wird industriell in Massen gefertigt. Der zunehmend akademisch gebildete Apotheker verliert weitgehend sein Primat des Pharmakopoietes, es bleibt ihm die Verantwortung für die Qualität der Rezeptursubstanzen. Er bleibt "Lagerhalter" des fremd produzierten Arzneimittels und wird Fachmann für dessen stoffliche Qualitäten auf der Basis des jeweils gültigen Arzneibuches. Er ist Apotheker und "Pharmakoepistemon" - aus der Sicht der Apotheke.

Ein langes Leben

Etwa seit zwanzig Jahren vollzieht sich in atemberaubender Geschwindigkeit ein Gestaltwandel des Arzneimittels. Neben den klassischen Molekülen sind heute mehr als fünfzig gentechnisch produzierte Medikamente auf dem Markt: hochmolekulare Peptide, die in Plasmid-veränderten Prokaryonten erzeugt und teilweise in Eukaryonten glykosiliert werden. Dies bedeutet eine neuerliche Herausforderung für den, der als Arzneimittelfachmann Verantwortung für Qualität und Reinheit zu tragen hat, will er dies nicht - ähnlich wie bei Seren und Impfstoffen - anderen Fachwissenschaftlern überlassen. Die herkömmlichen Kontrollverfahren genügen nicht, um eine Peptidstruktur zu beweisen und die Abwesenheit von Kernbruchstücken und möglicherweise cancerogenen Nukleinsäurebestandteilen festzustellen.

Eine weitere Herausforderung in der Arzneimittelkontrolle ist die Renaissance der Phytopharmaka. Das Gemisch der Inhaltsstoffe ist der Wirkstoff, der je nach Art und Rasse der Pflanze, nach Standortbedingungen und klimatischen Verhältnissen, Erntezeitpunkt und Trocknungsverfahren variieren kann. Wenn man sich heute darauf beschränken muss, in der Regel nur eine Wirkkomponente zu erfassen, so wird man mit der Standardisierung auf ein gefordertes Extraktverhältnis dem Ganzen des Phytopharmakons nur näherungsweise gerecht. Dennoch ist die pharmazeutische Beurteilung wesentlich aussagekräftiger als die pharmakologische Beschreibung, weil die unzähligen Effekte an unzähligen Stellen in unterschiedlichen Stärken und zu wechselnden Zeiten heute nicht messbar sind.

Die Verantwortung des Apothekers teilt sich in zwei lokal getrennte Bereiche. In der Industrie sorgt er als Herstellungs- oder Kontrollleiter für die stoffliche Qualität des Arzneimittels und verliert damit die Verantwortung für Lagerhaltung und Distribution und seine Beziehung zum Patienten. Am traditionellen Ort in der Apotheke erfüllt er seine Mittler- und Schutzfunktion unter weitgehendem Verlust seiner Verantwortung für Herstellung und Kontrolle.

Was macht einen chemischen Stoff zum Arzneimittel? Es ist seine Zweckbestimmung, seine Wirksamkeit in einem lebenden Organismus. Erst wenn ein Stoff am oder im Körper von Mensch oder Tier eine kurative (heilende, lindernde), eine kognitive (diagnostische), substitutive (Körperstoffe ersetzende), propulsive (Fremderreger abwehrende) oder mutative (den Körper- oder Seelenzustand verändernde) Eigenschaft hat, ist er ein Arzneimittel im Sinne des Arzneimittelgesetzes.

Am einfachsten konnte man eine tödliche oder hemmende Wirkung an Bakterien prüfen, die als körperfremde Erreger im Menschen zu Infektionskrankheiten führen. Als man erkannte, dass die Sulfonamide als Antimetabolite die p-Aminobenzoesäure bei der Dihydrofolsäure-Synthese kompetitiv verdrängen, war ein folgenreicher Schritt getan. Das Anbieten eines falschen Bausteins oder die Hemmung eines Enzyms, zum Beispiel der Alanintranspeptidase durch Penicillin, blockiert einen für den Organismus essentiellen Stoffwechselmechanismus. Ideal ist es, wenn man an Prozessen angreifen kann, die sich bei Mensch und Bakterium unterscheiden. Da Tumore einen wenn auch entarteten Teil des menschlichen Stoffwechsels darstellen, können solche Mechanismen nur begrenzten Erfolg haben und zeitigen viele unerwünschte Nebenwirkungen.

Der Eingriff in den gestörten Stoffwechsel des Körpers oder ein spezifisches Organ ist ein äußerst gewagtes, aber inzwischen vieltausendfach erfolgreich gelungenes Experiment. Es basiert auf dem wachsenden Wissen über die biochemischen Prozesse im Organismus, über Pharmakokinetik – Resorption, Verteilung, Biotransformation und Elimination eines Wirkstoffs - und Pharmakodynamik, die Funktion von Enzymen als Stoffwechselkatalysatoren und von Rezeptoren als Zielstrukturen sowie über die Mechanismen der Membranpermeation.

Vergleicht man die Pilulae Antihypertonicae der DRF-Sammlung vom Jahr 1950, die Diethylbarbitursäure (Luminal) und Extractum Belladonnae enthalten, mit den modernen Antihypertonika, sieht man den faszinierenden Therapiewandel. Zwar können wir das Symptom Hochdruck noch nicht kausal behandeln, wohl aber im Ergebnis messbar erniedrigen durch Antihypertonika, die an verschiedenen Stellen in die Regelmechanismen eingreifen. Sie gelten als Paradebeispiel der heutigen Vorstellungen von Wirkmechanismen, wobei man vier Prinzipien unterscheidet: Angriff an einem Enzym (ACE-Hemmer), an einem Ionenkanal (Calciumkanalblocker), an einem Rezeptor (Beta-Blocker, Sartane) oder an einem Transportprozess (Diuretika). In den ersten drei Fällen kann eine Blockade oder Aktivierung resultieren, wobei eine Hemmung immer einfacher zu realisieren ist.

Vertiefte Kenntnisse über die molekularbiologischen Prozesse ermöglichen ein immer subtileres Eingreifen, wie das Beispiel der Epilepsie zeigt. Nach derzeitigen Vorstellungen sind die Krämpfe auf eine übersteigerte Reizempfindlichkeit zurückzuführen. Diese physikalisch und chemisch bedingte erhöhte Reizempfindlichkeit kann man physikalisch dämpfen, was klassisch seit langem mit Barbituraten versucht wird. Die neueren Ansätze greifen in die chemische Reizleitung ein. Ein erhöhter Glutamatspiegel führt zur Erregung; Gamma-Aminobuttersäure (GABA) ist der Gegenspieler dieses Prozesses. Das therapeutische Konzept geht von der Überlegung aus, den Glutamatspiegel zu senken oder den GABA-Spiegel zu erhöhen. Die Senkung des Glutamatspiegels erreicht man durch Blockade des Glutamatrezeptors (Felbamat) oder durch Hemmung der Freisetzung von Glutamat (Lamotrigin, Phenobarbital). Umgekehrt will man den GABA-Einfluss steigern, indem man den Rezeptor sensibilisiert (Topiramat) oder die Konzentration von GABA erhöht. Dies kann durch Förderung seiner Synthese (Gabapentin, Valproinsäure) oder durch Hemmung seines Abbaus (Vigabatrin, Valproinsäure) oder seiner neuronalen Rückaufnahme (Tiagabin) erfolgen.

Je weiter das Wissen um Hemmung, Stimulierung und Sensibilisierung eines Rezeptors wächst, umso schwieriger wird es, die komplexen Vorgänge zu verstehen. Zudem lässt sich die einfache Vorstellung von einem Rezeptor nicht mehr halten. Pharmakologische Studien haben ergeben, dass Rezeptoren offensichtlich in mehreren Subtypen existieren müssen. Beim Serotoninrezeptor kennt man heute, verteilt auf verschiedene Organe, sieben Grundtypen, die in Subtypen A bis D differenziert werden. Und deren Zahl wächst. 1998 fand man in der Literatur 14 Typen; inzwischen sind es noch mehr.

Aus diesen wenigen Beispielen ist unschwer zu erkennen, dass sich das Wissen um die stofflichen Eigenschaften des Arzneimittels um die Kenntnis seiner biochemischen Reaktivität - wo und wie es wirkt - erweitert hat. Die Chemie hat sich zur Biochemie orientiert. Das moderne Arzneimittel beinhaltet Chemie und Biologie. Mit der Bekämpfung der Infektionskrankheiten und der Therapie von Herzkreislauferkrankungen gelang es, die Lebenserwartung der Menschen signifikant zu erhöhen.

Was erwartet man vom Pharmakon seit
einigen Dezennien? Ein langes Leben.

Der Apotheker ist wie eh und je gefordert, als Lagerhalter das Arzneimittel an jedem Ort und zu jeder Zeit bereitzustellen. Er stellt Arzneimittel in der Apotheke in begrenztem Maß her und prüft die Qualität der Rezepturstoffe. Er übermittelt das Pharmakon dem Patienten, berät ihn zur Therapie, drängt zur rechten Einnahme, warnt vor gefahrvollen Nebenwirkungen, klärt über die Wirkungsweise auf - und dies alle Tage und jede Stunde - und hilft damit dem Patienten als sorgender Begleiter auf dem Weg zur Gesundung. Er ist Apotheker und "Pharmakosymbuloites".

Das Arzneimittel ist ein hochspezifischer rationaler Reparaturbaustein für eine gestörte oder fehlerhafte Biochemie der Stoffwechselvorgänge geworden. Nur das emotionsfreie, nach wissenschaftlichen exakten Kriterien geplante, durchgeführte und ebenso ausgewertete chemische, toxikologische und pharmakologische Experiment berechtigt seine Marktfähigkeit. Das Wesen des Arzneimittels hat sich gewandelt. Doch genügt dem Patienten die rationale Reparatur seiner Chemie? Nicht zuletzt das Placebo-Problem zeigt, wie eng Leib und Seele, Wissen und Glauben im Menschen verwoben sind. Welch Wunder vermag ein gutes Wort im rechten Augenblick zu vollbringen! Wie leicht geht das in der Mühle der Diagnostik und der modernen Apparatemedizin verloren.

Sehnsucht nach einem vollen Leben

Die Sehnsucht des Einzelnen nach Gesundheit und einem erfüllten Leben bleibt. Seit etwa zwei Jahren scheint dieser Traum in greifbare Nähe gerückt zu sein. Die Forscher haben nicht nur Wirkstoffe gefunden, die Schäden und Defizite beheben. Neue Stoffe versprechen dem gestressten Menschen eine neue Lebensqualität. Wenn es gelingt, die Menge der Verbraucher durch geschickte Werbung von der Nützlichkeit dieser Produkte zu überzeugen, ließen sich die Profite einer gewinnorientierten Industrie ins Unvorhersagbare steigern. Mit Finasterid haupthaarumwallt wie die sieghaften Achäer, mit Orlistat wohlgestaltet wie der schöne Apoll, mit Sildafenil mannesstark wie der fruchtbringende Priapos scheint dem Menschen ewige Jugend in den Gefilden eines sorgenfreien Elysiums zu leuchten. Und sofern er diese Hilfen noch nicht benötigt, weil er in der Blüte der Jugend steht, versucht er mit Ecstasy, Marihuana oder Heroin, die Grenzen des im Alltag rational Erfahrbaren zu sprengen. Ein verändertes Leben suchen wohl alle.

So schließt sich der Kreis auf einer höheren Ebene. Einst sollten Nepenthes oder Mandragora und Bilsenkraut ein heiles Leben bringen. Die vage ganzheitliche Behandlung trat zurück zugunsten einer Verwissenschaftlichung, deren Streben sich auf die selektive Beeinflussung einzelner Zielstrukturen des Organismus richtet. Moderne Medikamente, deren Wirkmechanismen sauber beschrieben werden können, sollen das seelische Lebensgefühl auf eine neue Stufe heben. In diesen Pharmaka sind efficacy and lifestyle vereint.

Erwarten wir heute von Pharmaka dieser Art nicht
ein volles Leben? Ein heiles Leben - wohl kaum.

In der Verantwortung für das Arzneimittel sieht der Apotheker die Legitimation seines Berufes. Er ist zunächst Lagerhalter einer Ware und hat als Kaufmann die Gesetze der Marktwirtschaft zu beherrschen, um die Existenz seines Unternehmens zu sichern. Er ist Hersteller des Arzneimittels und damit zunächst Handwerker, bis in unserem Jahrhundert dieses Handeln den Status einer Wissenschaftsdisziplin annahm. Er ist Kontrolleur des Arzneimittels und hat als analytischer Chemiker dessen stoffliche Qualität zu beurteilen, wozu ihn seine akademische Ausbildung befähigen soll. Er informiert den Patienten über das Arzneimittel, hilft ihm zum rechten Gebrauch und warnt ihn vor Gefahren. "Zu Risiken und Nebenwirkungen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker!" Er soll "Hegemon eis to Hygieinon" sein.

Kann er dieser ganzen Breite seiner Verantwortung in der notwendigen Tiefe nachkommen? Ist unsere Ausbildung in der Lage, den Pharmazeuten des Jahres 2030 ausreichend vorzubereiten? Wird die Novellierung der Approbationsordnung einen Pharmazeuten bringen, der sich anderen diplomierten Naturwissenschaftlern in der Industrie als ebenbürtig erweist, der seine Sachkenntnis als Partner des Arztes im Krankenhaus und in der Apotheke einbringen kann? Die Einen sagen: Der Apotheker braucht eine solide naturwissenschaftliche Ausbildung, denn nur aus seinem chemischen Wissen und Verständnis heraus kann er die Qualität eines Arzneimittels sichern, wozu er als Arzneimittelfachmann berufen ist. Andererseits fordert man eine profunde medizinisch-pharmakologische Ausbildung, um die Wirkungsweise des Arzneimittels verstehen und dessen biochemisches Verhalten beurteilen zu können.

Das Erschreckende und zugleich Tröstliche daran: Beides ist richtig. Wir brauchen einen Pharmazeuten, der die nur naturwissenschaftlich beschreibbare Stoffqualität des Arzneimittels produktbezogen garantieren kann, aber ebenso einen Pharmazeuten, der das Wissen von der Wirkqualität des Arzneimittels personenbezogen transferieren kann.

Pharmazie ist die Wissenschaft der Mitte: zwischen Naturwissenschaft und Medizin, zwischen Chemie und Biologie. Der Apotheker steht zwischen Wirtschaft und Wissenschaft, zwischen Arzt und Patient, ist Mittler zwischen Materie und Mensch. Diese Situation birgt nicht wenige Risiken, bietet aber ebenso viele Chancen. Nicht die Erinnerung an vergangene Größe sichert die pharmazeutische Verantwortung für die Zukunft, sondern nur Kompetenz für das Arzneimittel wird den Apotheker unverzichtbar machen. Jeder einzelne ist gefordert, sich "willenszäh" auf das Abenteuer der Wissenschaft vom Pharmakon einzulassen, mag dessen Geheimnis noch so "verworren und verschwommen" sein.

 

Appell

Das Pharmakon hat sich gewandelt. Aus einem Mysterium ist ein wissenschaftlich definiertes Lebens-Agens geworden. Erwartet man heute vom Arzneimittel doch nicht nur ein erträgliches und ein langes Leben. Nein: ein volles Leben sogar. Der Pharmazeut hat dies industriell zu gewährleisten und personell zu begleiten. Das Arzneimittel wird immer komplexer, und aus dem Objekt eines Hilfe suchenden Patienten ist das Subjekt des mündigen Bürgers geworden, der selbstbewusst über seinen Körper wacht. Stellen wir uns dieser Herausforderung. Als Apotheker müssen wir vieles ändern, wenn wir behalten wollen, was wir haben: die Verantwortung für die Herstellung, die Qualität und das biochemische Verständnis der Wirkung eines Pharmakons und die Verantwortung als Heilberufler für Prophylaxe und Gesundheitsberatung seiner Mitbürger.

Literatur beim Verfasser

Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. Thorsten Beyrich,
Institut für Pharmazie der Universität Greifswald,
Friedrich-Ludwig-Jahn-Straße 17,
17489 Greifswald

*) Kurzfassung des Vortrages „Das Pharmakon im Jahr 2000 – Erwartungswandel und pharmazeutische Verantwortung heute", gehalten von Professor Dr. Thorsten Beyrich am 16. Januar beim Fortbildungskongress der Bundesapothekerkammer in Davos. Top

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