Neue Wirkstoffe in der Pipeline |
 | 08.05.2000 00:00 Uhr |
Pharmazie
HIV-THERAPIE
Resistente HI-Viren, belastende Nebenwirkungen und komplizierte Einnahmeschemata der Medikamente machen HIV-infizierten Menschen das Leben schwer. Neue Substanzen in der Forschungspipeline sollen neue Strategien eröffnen, erläuterte Dr. Malte Schütz aus Chicago bei den Münchner Aids-Tagen.
Protease-Inhibitoren (PI) hemmen das Enzym Protease im Virus, das die viralen Vorläuferproteine in funktionsfähige Polymerase- und Kapsidproteine zerschneidet. Ein neuer PI ist Lopinavir (ABT 378), der in Kombination mit Ritonavir eine lange Halbwertszeit und hohe Plasmaspiegel erreicht. Daher kann dieser Wirkstoff auch Viren mit niedriger bis mittelgradiger PI-Resistenz noch unterdrücken. Lopinavir (400 mg) soll von Abbott in einer Kapsel mit 100 mg Ritonavir angeboten werden und muss zweimal täglich genommen werden. Der Protease-Hemmer Tipranavir mit neuer chemischer Struktur soll aktiv gegen Viren mit den üblichen PI-Resistenzmutationen sein.
Bei den nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) gibt es mehrere vielversprechende Kandidaten wie DPC 961, DPC 083 oder Capravirin, sagte Schütz. Diese sollen im Vergleich zu den bisherigen NNRTI ein besseres Resistenzverhalten zeigen und Viren mit ein oder zwei NNRTI-Mutationen weiterhin supprimieren. Auch bei den Nukleosidanaloga (NRTI) gibt es Neuheiten. FTC (Emtricitabin) ähnelt dem Lamivudin und ist ebenfalls gegen Hepatitis B aktiv, besitzt aber eine höhere biologische Aktivität. Es scheint relativ gut verträglich zu sein und muss nur einmal täglich genommen werden.
Nukleotidanaloga im zweiten Anlauf
Noch nicht auf dem Markt ist die Klasse der Nukleotidanaloga. Diese Hemmstoffe der Reversen Transkriptase sind bereits phosphoryliert – im Gegensatz zu Nukleosidanaloga wie Zidovudin. Die Zulassung des ersten Vertreters Adefovir lehnte die FDA wegen erheblicher renaler Nebenwirkungen ab. Eine Weiterentwicklung ist Tenofovir, das gegen HIV-1, HIV-2 und Hepatitis-B-Viren aktiv ist. Auch Tenofovir muss nur einmal täglich gegeben werden.
T20 verwehrt Eintritt in die Zelle
Viele Hoffnungen ruhen auf den Fusionsinhibitoren, die den Eintritt des Virus in die Zelle hemmen sollen („entry inhibitors„). Um in die Wirtszelle zu gelangen, bindet das HI-Virus an das Glykoprotein gp41 in der Zellmembran und bewirkt eine Konformationsänderung. Dadurch kann der Virus mit der Zellmembran fusionieren. Die beiden synthetischen Peptide T20 und T1249 (Roche/Trimeris) lagern sich an die gp41-Strukturen an und verhindern die Fusion.
T20 wirkt in vitro gegen HIV-1, HIV-2 und das Affenvirus SIV, beschrieb Dr. Andrea Rubbert von der Universitätsklinik Köln. Problem: Das Peptid muss intravenös oder subkutan verabreicht werden. Die Substanz konnte die Viruslast im Plasma auch bei intensiv vorbehandelten Patienten deutlich senken. In einer multizentrischen Studie erhielten 71 stark vorbehandelte Patienten zusätzlich zu einer optimierten antiretroviralen Therapie zweimal täglich 50 mg T20 subkutan. Die CD4-Zahlen stiegen deutlich an, die Viruslast sank um bis zu 2 log-Stufen. Schade: T20 induziert relativ schnell Resistenzen. T1249 soll laut Rubbert auch gegen T20-resistente Virusvarianten wirken.
Chemokin-Analoga gehören ebenfalls zu den "entry inhibitors", denn sie können die Bindung des Virus an und den Eintritt in die Zelle verhindern. Diese Moleküle blockieren die Co-Rezeptoren CCR5 und CXCR4 auf der Zielzelle, die für das Andocken des Virus essenziell sind. Je nach Infektionsstadium nutzen die Viren einen der beiden Rezeptoren. Denkbar ist für Rubbert daher der kombinierte Einsatz von Inhibitoren gegen beide Co-Rezeptoren oder des Chemokin-Analogons AMD3100 zusammen mit dem Fusionsinhibitor T20. Diese beiden wirken zumindest in vitro synergistisch.
Literatur:
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