Neues Antipsychotikum soll dopaminerge Dysbalance ausgleichen

Seit der Entdeckung des Chlorpromazins vor etwa 50 Jahren zielten die nachfolgenden Antipsychotika auf einen Dopamin-Antagonismus an D2-Rezeptoren ab. Als erster Vertreter einer neuen Klasse von atypischen Neuroleptika verspricht der partielle Dopaminagonist Aripiprazol eine bessere Verträglichkeit. Das Medikament wird voraussichtlich Ende des Jahres auf den Markt kommen.

Bei schizophrenen Patienten ist der Dopamin-Stoffwechsel im Gehirn gestört. Der Überschuss des Neurotransmitters im mesolimbischen System gilt als Ursache für die so genannten Plussymptome der Erkrankung. Dazu zählen Wahn, Halluzinationen und Desorganisation. Die so genannten Minussymptome wie Affektverarmung, Antriebsverlust, Aufmerksamkeitsstörungen und sozialer Rückzug lassen sich demgegenüber wahrscheinlich auf eine Erniedrigung des Dopamin-Spiegels im mesocorticalen System zurückführen. Sie ließen sich mit den antidopaminergen Antipsychotika, vor allem mit den klassischen Neuroleptika, bislang kaum positiv beeinflussen. So reduzieren die klassischen Antipsychotika zwar effektiv die Plussymptomatik der Schizophrenie. Auf die Minussymptome haben sie jedoch nur eine minimale Wirkung oder tragen sogar zu einer Verschlimmerung bei.

Da Dopamin darüber hinaus in weitere Systeme als Neurotransmitter involviert ist, treten bei einer rein antagonistischen Medikation unterschiedliche dosisabhängige Nebenwirkungen auf. Im Vordergrund stehen dabei extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen (nigrostriatal bedingt), kognitive und affektive Störungen (mesolimbisch bedingt) sowie eine Erhöhung des Prolaktin-Spiegels (hypophysär bedingt).

Die klinischen Vorteile der atypischen Neuroleptika (Besserung der negativen und kognitiven Symptome, bessere antidepressive und stimmungsstabilisierende Wirkung, bessere Wirksamkeit bei ansonsten therapierefraktären Patienten, geringeres Risiko für Nebenwirkungen wie Parkinson und Spätdyskinesie) ließen sich bislang nicht hinreichend erklären. Möglicherweise wirkt eine anticholinerge Komponente ausgleichend. Darüber hinaus blockieren Atypika selektiver die Dopaminrezeptoren im mesolimbischen System als die klassischen Antidepressiva. Die ausgeprägte antagonistische Wirkung einiger atypischer Neuroleptika soll ebenfalls vor extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen schützen.

Partieller Agonist stabilisiert System

Partielle Dopaminagonisten verhalten sich an postsynaptischen Rezeptoren zwar eher wie Antagonisten, entfalten jedoch eine gewisse intrinsische Aktivität. Unter hyperdopaminergen Bedingungen schwächen sie daher die Wirkung des Neurotransmitters ab, während sie bei Dopaminmangel eine agonistische Wirkung entfalten. Auf diese Weise sinkt die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen, die auf einen reinen Rezeptor-Antagonismus zurückzuführen sind.

Mit Aripiprazol stellten Otsuka Pharma und Bristol-Myers Squibb nun den ersten partiellen Dopaminrezeptor-Agonisten vor, der mit sehr hoher Affinität an D2-Rezeptoren bindet und dessen antipsychotische Wirksamkeit belegt ist. In überaktiven dopaminergen Bahnen (mesolimbisches System) bessert die Substanz die Positivsymptomatik der Schizophrenie, ohne nigrostriatales System und Hypophyse negativ zu beeinflussen. Aripiprazol führt laut Hersteller weder zu ausgeprägten extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen noch zu einer Hyperprolaktinämie. Durch ihre partiell agonistische Wirkung in den mesocorticalen Bahnen soll die Substanz sogar die Negativsymptomatik der Schizophrenie erfolgreich beeinflussen.

Darüber hinaus wirkt die Substanz als Antagonist an serotonergen 5-HT2A-Rezeptoren. Der partiell agonistische Effekt an 5-HT1A-Rezeptoren wird mit einer anxiolytischen und antidepressiven Wirkung in Zusammenhang gebracht. Auf histaminerge H1-Rezeptoren sowie auf a- und b-adrenerge und cholinerge Rezeptoren wirkt Aripiprazol kaum.

Besseres Nebenwirkungsprofil

In verschiedenen klinischen Kurz- und Langzeitstudien wurde Aripiprazol mit Placebo beziehungsweise der konservativen Arzneimitteltherapie verglichen. Bei Tagesdosen ab 15 Milligramm (vergleichbare Wirksamkeit für 15 mg, 20 mg, 30 mg) konnte innerhalb von sechs Wochen gegenüber Placebo eine statistisch bessere antipsychotische Wirksamkeit nachgewiesen werden. Die Besserung gegenüber Placebo war der Wirkung vergleichbar, die unter therapeutischen Dosen mit Haloperidol oder Risperidon erreicht wird. Bereits nach einer Therapiewoche wurde eine signifikante Besserung der Positiv- und der Negativsymptomatik beobachtet.

Die bei der Behandlung mit einer Reihe anderer Antipsychotika beobachteten Stoffwechselveränderungen fielen bei Aripiprazol günstiger aus. So nahmen in Kurzzeitstudien die Patienten nur minimal zu. In der Langzeitbeobachtung entsprach das Ausmaß der Gewichtsveränderung der unter Haloperidol. Die Wirkung von Aripiprazol auf die Plasmalipide war neutral oder günstig. Es ergab sich kein Hinweis auf eine Beeinflussung des Glukosestoffwechsels. Weder nach einer Kurzzeittherapie noch nach einer Langzeitbehandlung wurde eine signifikante QTc-Verlängerung beobachtet. Die Inzidenz von Somnolenzen war gering. Die Therapie mit Aripiprazol führt zu keiner Hyperprolaktinämie. Extrapyramidalmotorischen Störungen traten nicht öfter auf als unter Placebo.

Einsatz im klinischen Alltag geprüft

In einer weltweiten multizentrischen, offenen Studie wurde die Wirksamkeit von Aripiprazol im klinischen Alltag an einer breiten Patientenpopulation untersucht. In den USA nahmen über einen Zeitraum von acht Wochen 1600 Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen an der so genannten BETA-Studie (Broad Effectiveness Trial on Aripiprazol) teil. Für die Patienten war im Vorfeld eine Umstellung der antipsychotischen Therapie oder eine Neueinstellung notwendig geworden. 1300 Patienten erhielten zunächst täglich 15 mg Aripiprazol, wobei die Dosis im Laufe der Studie angepasst werden konnte. 300 Patienten wurden von ihrem Arzt mit anderen Antipsychotika behandelt, die als Kontrollsubstanz dienten. 55 Prozent der Probanden sprachen auf die Therapie mit Aripiprazol an, wohingegen der Durchschnitt in der Kontrollgruppe nur etwa 35 Prozent betrug. 65 Prozent der Patienten der Aripiprazol-Gruppe gegenüber 57 Prozent der Kontroll-Gruppe beendeten die Studie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Übelkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerz und Angstgefühl, wobei deren Ausmaß im Verlauf der Behandlung abnahm. Studienabbrüche auf Grund von Nebenwirkungen waren selten und vergleichbar mit Placebo.

Die Ergebnisse eines deutschen Arms der BETA-Studie sollen im nächsten Jahr vorgestellt werden. In den USA ist Aripiprazol unter dem Markennamen Abilify (Otsuka Pharma, Bristol-Myers Squibb) bereits seit einem Jahr zugelassen. Die europäische Zulassung wurde bei der EMEA beantragt.

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