PHARMAZIE

LIPIDSENKER

Wissenschaftler tüfteln an neuen Substanzen

von Christina Hohmann, Eschborn

Es tut sich was bei den Lipidsenkern: Eine neue Wirkstoffgruppe, die so genannten SCAP-Liganden, senken im Tiermodell deutlich die Cholesterolspiegel im Blut.

Hohe Konzentrationen an "Low Densitiy Lipoprotein" (LDL) erhöhen das Risiko für Atherosklerose, die Hauptursache für koronare Herzerkrankungen. Gegen die Hyperlipidämie gibt es aber ein wirksames Mittel: die Statine. Allerdings ist diese Wirkstoffgruppe in letzter Zeit in Verruf geraten, denn einige Fälle von Rhabdomyolyse ließen Zweifel an ihrer Sicherheit und Verträglichkeit aufkommen. Da einige Patienten die HMG-CoA-Reduktasehemmer nicht vertragen oder die Cholsterolspiegel unter Monotherapie nicht ausreichend sinken, suchen Forscher schon seit längerem nach Alternativen.

Dr. Thierry Grand-Perret und seine Mitarbeiter von GlaxoSmithKline Pharmaceuticals in Frankreich scheinen fündig geworden zu sein. In der Dezemberausgabe des Wissenschaftsmagazins Nature Medicine (Seiten 1332 bis 1338) berichten sie von einer neuen Wirkstoffgruppe, die im Tiermodell die Cholesterolwerte im Blut senkt. Der Wirkmechanismus der Substanzen ist noch nicht vollständig aufgeklärt, allerdings scheinen sie die Zahl der LDL-Rezeptoren (LDLR) auf der Oberfläche der Hepatozyten zu erhöhen, und zwar über einen anderen Mechanismus als die Statine. Durch eine größere Anzahl an Rezeptoren an der Zelloberfläche kann mehr LDL in die Leberzellen transportiert werden, wodurch die Konzentration im Blut sinkt.

Cholesterolsensitive Kontrolle

Die Produktion von LDL-Rezeptoren unterliegt einer strengen Kontrolle und wird über die intrazelluläre Cholesterol-Konzentration reguliert. Ein hoher Spiegel unterdrückt die Neubildung von Rezeptoren. Dies wird vermittelt über ein Cholesterol-sensitives Element (sterol response element, SRE) im LDLR-Gen. Wenn sich an diese Kontrollstelle zwei bestimmte Proteine, die so genannten SRE-binding-proteins (SREBP) anlagern, wird das Gen aktiv und neue Rezeptoren entstehen. Normalerweise befinden sich diese Proteine aber nicht in der Nähe des Erbmaterials im Zellkern, sondern an einer ganz anderen Stelle der Zelle - im Endoplasmatischen Retikulum. Dort liegen sie im Komplex mit einem weiteren Protein - dem SREBP-cleavage-activating-protein (SCAP) vor. Wenn die Cholesterol-Konzentration in der Zelle sinkt, verschwindet die hemmende Wirkung des Sterols auf den Komplex und das SCAP transportiert das SREBP zum Golgi-Apparat, wo es von zwei Proteasen (S1P, S2P) gespalten wird. Dieses Spaltprodukt - das fertige SREBP - gelangt in den Zellkern und kann sich an die Kontrollregion (SRE) des Gens anlagern. Dadurch wird das Gen aktiv. Es wird abgelesen und neue Rezeptoren entstehen an der Zelloberfläche.

Unterschiedliche Angriffspunkte

Die Statine inhibieren die HMG-CoA-Reduktase, ein wichtiges Enzym der Cholesterolsynthese. Durch den sinkenden intrazellulären Cholesterolspiegel löst sich die durch das Sterol bedingte Hemmung und der SCAP-SREBP-Komplex kann zum Golgi-Apparat wandern. Dann steigt die Zahl der LDL-Rezeptoren über den oben beschriebenen Mechanismus. Im Gegensatz dazu scheinen die von Grand-Perret entdeckten Substanzen direkt auf den SCAP-SREBP-Komplex zu wirken. Für einige der Wirkstoffe konnten die Wissenschaftler nachweisen, dass sie direkt an SCAP binden, weshalb das Team die Substanzen auch als "SCAP-Liganden" bezeichnet. Dort heben sie die hemmende Wirkung des Cholesterols auf und täuschen somit eine "Cholesterol-Armut" vor. Vollständig ist der Mechanismus allerdings noch nicht aufgeklärt.

Untersuchungen mit den SCAP-Liganden zeigen aber, dass die Substanzen wirksam den Cholesterolspiegel im Blut herabsetzen können: Bei Hamstern, die eine sehr fettreiche Diät erhielten, senkten sie den Plasmaspiegel deutlich. Außerdem erhöhen Zellen trotz hohem intrazellulären Cholesterolwert nach der Gabe der neuen Substanzen die Expression des LDLR-Gens. Und auch die Konzentration der reifen SREBPs im Zellkern steigt stark an.

Den größten Nutzen könnten die neuen Lipidsenker in Kombination mit den bekannten Statinen bringen. Aber die Arbeit der Autoren lässt die wichtige Frage offen, ob die SCAP-Liganden auch im Rahmen einer Statintherapie die LDLR-Anzahl erhöhen und die Blutfettwerte senken. Dies bemerkte Daniel J. Rader von der University of Pennsylvnia School of Medicine in einem begleitenden News-and-Views-Artikel (Seiten 1282 bis 1284).

Ein weiteres Problem: die Statine erhöhen die Rezeptorzahl indem sie die intrazelluläre Cholesterolkonzentration senken, während die SCAP-Liganden die Rezeptoranzahl und somit die Aufnahme des Sterols unabhängig von intrazellulären Spiegel heraufsetzen. Daher könnten, die neuen Wirkstoffe möglicherweise den Cholesterolspiegel in den Zellen auf einen toxischen Wert anheben, erklärte Rader. Es bestehe noch großer Forschungsbedarf und vor allem die Sicherheit der Substanzen sei noch genauestens zu untersuchen.

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