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Bivalirudin, Cholera-Toxin-B, Efalizumab, Eflornithin, Eplerenon und Strontiumranelat

01.11.2004
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PHARMAZIE

Neu auf dem Markt

Bivalirudin, Cholera-Toxin-B, Efalizumab, Eflornithin, Eplerenon und Strontiumranelat

 

von Conny Becker, Berlin, Brigitte M. Gensthaler, München, und Kerstin A. Gräfe, Eschborn+

Im Oktober sind sechs neue Arzneistoffe auf den deutschen Markt gekommen, darunter zwei Dermatika, ein selektiver Aldosteronantagonist, ein Antikoagulans, ein zweifach wirkendes Osteoporose-Medikament sowie ein oraler Totimpfstoff.

Bivalirudin

Das Hirudin-Analogon Bivalirudin (Angiox®, Nycomed) ist zugelassen zur intravenösen Anwendung bei Koronar-Patienten, bei denen ein Herzkatheter gelegt werden muss (perkutane Koronarintervention, PCI). Vorteile der Substanz: Mit einer Halbwertszeit von nur etwa 25 Minuten beträgt die Infusionszeit weniger als eine Stunde und ein aufwendiges Gerinnungsmonitoring ist nicht nötig. Zudem kann auf Heparin verzichtet werden, so dass eine bedrohliche heparininduzierte Thrombozytopenie nicht zu befürchten ist.

Thrombin spielt eine zentrale Rolle bei der Entwicklung einer Thrombose. Es spaltet Fibrinogen in Fibrinogenmonomere auf und aktiviert Faktor XIII zu Faktor XIIIa. Hierdurch kann lösliches Fibrin durch eine kovalente Bindung quervernetzt werden und so den Thrombus stabilisieren. Des Weiteren aktiviert Thrombin die Faktoren V und VIII, wodurch die Produktion von Thrombin weiter stimuliert wird. Thrombin aktiviert zusätzlich Thrombozyten und bewirkt ihre Aggregation und die Freisetzung von Granula-Inhaltsstoffen. Bivalirudin hemmt jede dieser Thrombinwirkungen.

Die Bindung von Bivalirudin an Thrombin ist reversibel, da Thrombin seinerseits diese Bindung an die Aminosäuren Arg3-Pro4 langsam aufspaltet, wodurch sich das aktive Zentrum des Enzyms wieder regeneriert. Bivalirudin fungiert insofern zunächst als nicht kompetitiver Thrombininhibitor, geht jedoch im Laufe der Zeit in einen kompetitiven über.

Die empfohlene Dosis besteht aus einer initialen intravenösen Bolusgabe von 0,75 mg/kg Körpergewicht und einer sich unmittelbar anschließenden intravenösen Infusion von 1,75 mg/kg/Stunde für die Dauer des Eingriffs. Dabei kann die Wirksamkeit von Bivalirudin mit Hilfe der aktivierten Gerinnungszeit beurteilt werden.

Bei intravenöser Gabe von 2,5 mg/kg/Stunde liegen die mittleren Steady-state-Konzentrationen bei 12,4 µg/ml. Die Substanz wird mit Hilfe von Proteasen verstoffwechselt, wobei der Hauptmetabolit aus der Spaltung der Arg3-Pro4-Bindung der N-terminalen Sequenz durch Thrombin resultiert und inaktiv ist. Etwa 20 Prozent werden unverändert über den Urin ausgeschieden, die Halbwertszeit beträgt 25 ± 12 Minuten.

In der 30-tägigen REPLACE-2-Studie mit 6010 Patienten wurde Bivalirudin im Vergleich mit einer optimierten Standardtherapie untersucht. Die Patienten wurden randomisiert, doppelblind einer Behandlung mit GIIb/IIIa-Antagonisten (Abciximab oder Eptifibatid + initialer Heparin-Bolus 65 IE/kg) oder der Bivalirudin-Gruppe (Bolus + Infusion) zugeordnet. Erschien die Gabe eines GPIIb/IIIa-Blockers aus klinischer Sicht notwendig, wurde die Substanz in der Bivalirudin-Gruppe als Verum (bei circa 7 Prozent der Patienten) zur Verfügung gestellt, in der GPIIb/IIIa-Blocker-Gruppe als Placebo.

Der Studie lagen zwei Hypothesen zu Grunde. Zum einen sollte an Hand eines historischen Vergleichs (Daten aus EPISTENT, ESPRIT) gezeigt werden, dass Bivalirudin der alleinigen Heparin-Gabe überlegen ist. Zum anderen sollte nachgewiesen werden, dass Bivalirudin einer Therapie mit GPIIb/IIIa-Blockern (+ Heparin) nicht unterlegen ist.

Für den primären Endpunkt (Tod, Myokardinfarkt, Notfall-Revaskularisation, schwere Blutung) war nach 30 Tagen kein signifikanter Unterschied zwischen Bivalirudin und den GPIIb/IIIa-Blockern (9,2 versus 10,0 Prozent) nachzuweisen. Bezogen auf den ischämischen Endpunkt (Tod, Myokardinfarkt, Notfall-Revaskularisation) war ebenfalls kein signifikanter Unterschied festzustellen (7,6 versus 7,1 Prozent). Somit konnten beide Studienhypothesen verifiziert werden. Dabei war das Risiko für schwere Blutungen unter Bivalirudin signifikant niedriger (2,4 versus 4,1 Prozent).

Cholera-Toxin-B

Seit Mitte Oktober steht in Deutschland ein Schluckimpfstoff zur aktiven Immunisierung gegen Cholera zur Verfügung. Der Impfstoff, der schon länger in Schweden erhältlich ist, ist zugelassen für Kinder ab zwei Jahren und Erwachsene, die in endemische Gebiete reisen wollen (Dukoral®; Chiron Behring). Zur Grundimmunisierung erhalten Personen ab sechs Jahren zwei Dosen im Abstand von mindestens einer bis maximal sechs Wochen; der Schutz soll zwei Jahre anhalten. Kleinere Kinder brauchen drei Dosen, um sechs Monate geschützt zu sein.

Die Erreger der Cholera sind gramnegative Stäbchenbakterien, die in mehreren Serovaren vorkommen. Die Krankheitskeime gehören meist zur O1-Serovarietät, die sich nach biochemischen Merkmalen in die Biovare „cholerae“ und „El Tor“ einteilen lässt. Der neue Impfstoff enthält mehrere Stämme von abgetöteten ganzen Vibrio cholerae O1-Bakterien und zusätzlich die Choleratoxin-B-Untereinheit, die rekombinant hergestellt wird. Die Impfung löst eine Antikörperantwort aus. Die gegen die Bakterien gerichteten Antikörper sollen verhindern, dass sich die Vibrionen an die Darmwand anheften. Die Antitoxin-Antikörper sollen die Bindung des Choleratoxins an die Schleimhautoberfläche des Darms blockieren und dadurch die schweren Durchfälle verhindern, die durch das Toxin ausgelöst werden. Um die empfindlichen Antigene vor der Magensäure zu schützen, wird der Impfstoff zusammen mit einer Bikarbonat-Pufferlösung geschluckt.

In zwei großen Impfstudien in der 80er- und 90er-Jahren in Bangladesh und Peru wurden im ersten halben Jahr Schutzraten von 85 Prozent erzielt, die innerhalb von zwei Jahren deutlich abfielen. In einer dritten Studie in Peru wurde erst nach einer Auffrischung (10 bis 12 Monate nach Grundimmunisierung) ein Immunschutz von 60 Prozent erzielt. Nebenwirkungen, zum Beispiel gastrointestinale Beschwerden, traten nur gelegentlich auf. Netter Nebeneffekt: Da das Toxin der enterotoxischen Escherichia coli (ETEC), die für einen Teil der Reisedurchfälle verantwortlich sind, dem Choleratoxin ähnelt, entsteht eine immunologische Kreuzreaktion. Daher bietet die Cholera-Vakzine nach Firmenangaben einen 60-prozentigen Schutz vor ETEC, ist dafür aber nicht zugelassen.

Die Vakzine bietet keinen zuverlässigen Schutz und ersetzt nicht die üblichen Hygienemaßnahmen auf Reisen (abgefülltes Mineralwasser oder lange abgekochtes Wasser zum Zähneputzen und Trinken, keine Eiswürfel, keine rohen Speisen). Die Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin hält die Cholera-Impfung nur „bei besonders hohem Infektionsrisiko“ für indiziert und stuft sie als „bedingt empfehlenswert“ ein. Nach Angaben des Robert-Koch-Instituts soll sie „nur im Ausnahmefall“ erfolgen. Eine WHO-Empfehlung besteht nicht.

Efalizumab

Anfang Oktober kam mit Efalizumab (Raptiva®, Serono) ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper auf den Markt, der wie die Biologicals Etanercept, Infliximab oder Adalimumab Entzündungsreaktionen dämpft. Zugelassen ist die neue Substanz zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA (Psoralen plus UV-A-Licht) nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden. Hier wirkt sie zwar etwas langsamer als die beiden TNF-α-Antagonisten, ist jedoch besser verträglich, was eine Langzeittherapie möglich macht.

Efalizumab greift in die Immunreaktion ein, indem es sich direkt gegen Th1-Lymphozyten richtet, welche eine Hauptrolle im Entzündungsprozess spielen. Dabei bindet der Antikörper selektiv an die CD11a-Untereinheit eines Oberflächenproteins der Leukozyten (LFA-1) und blockiert dieses. Es kann somit nicht mehr an das ICAM-1 genannte Adhäsionsmolekül von Antigen präsentierenden Zellen binden, womit die T-Zell-Aktivierung gehemmt ist. Aber auch Zellen des Gefäßendothels und Keratozyten in Psoriasisplaques weisen ICAM-1 auf, weshalb Efalizumab auch das Eindringen der T-Zellen ins Entzündungsgebiet sowie ihre Reaktivierung verhindert. Es werden weniger inflammatorische Zytokine gebildet, die Entzündung geht zurück.

Vor der Anwendung muss der als Pulver vorliegende Antikörper (125 mg pro Durchstechflasche) gelöst werden. Die Injektionslösung mit einer Konzentration von 100 mg/ml verabreicht der behandelnde Dermatologe wöchentlich subkutan, wobei die Initialdosis 0,7 mg/kg Körpergewicht, die Folgedosierungen 1 mg/kg betragen. Nach entsprechender Schulung können sich die Patienten Efalizumab auch selbst injizieren. Die Behandlungsdauer beträgt initial zwölf Wochen, bei Ansprechen kann die Therapie ohne Pause fortgesetzt werden.

Nach subkutaner Injektion des Antikörpers (1 mg/kg) werden maximale Plasmakonzentrationen nach ein bis zwei Tagen erreicht, wobei die Bioverfügbarkeit bei etwa 50 Prozent liegt. Die Wirkung setzt nach der zweiten Injektion und damit im Vergleich zu den etablierten Standardtherapien schnell ein. Der Steady state wird in der vierten Woche erreicht, ab der die Wirkung von Efalizumab signifikant der von Placebo überlegen ist. Efalizumab wird von Cytochrom P450 unabhängig zu kleinen Peptiden oder Aminosäuren abgebaut, welche renal ausgeschieden werden. Die Halbwertszeit beträgt etwa 5,5 bis 10,5 Tage.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efalizumab wurden in fünf randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudien mit Patienten, die an mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis litten, untersucht. Als primärer Endpunkt galt in allen Studien die Zahl der Patienten, bei denen sich der PASI-Wert (Psoriasis Area and Severity Index) eine Woche nach einer zwölfwöchigen Behandlung um 75 Prozent gegenüber dem Ausgangswert verbesserte. In der ACD2390 genannten Studie mit 556 Patienten erreichten 27 Prozent der Verumgruppe den PASI 75, unter Placebo waren es 4 Prozent. Auch in einer weiteren Phase-III-Studie, in der 597 Patienten 1 oder 2 mg/kg Efalizumab oder Placebo erhielten, verbesserte sich der Psoriasis-Index unter Verum signifikant häufiger (22 und 28 gegenüber 5 Prozent). Bei etwas mehr als der Hälfte der Patienten beider Verumgruppen konnte der Antikörper das Ausmaß der Beschwerden halbieren. Der Großteil der Patienten, die unter Efalizumab mindestens einen PASI 50 erreicht hatten, erhielt weitere zwölf Wochen lang entweder 2 mg/kg Verum wöchentlich oder alle zwei Wochen oder Placebo. Dabei konnten die bisherigen Ansprechraten zwar nicht gehalten werden, gegenüber Placebo profitierten die Patienten jedoch signifikant von der fortgesetzten Therapie. Vielen Patienten, deren Beschwerden nach dem ersten Efalizumab-Zyklus um weniger als 50 Prozent verbessert waren, konnte eine Dosiserhöhung auf 4 mg/kg wöchentlich helfen. Laut einer Langzeitstudie über mittlerweile 30 Monate kann die fortgesetzte Gabe die Ansprechraten weiter erhöhen und zeigt keine kumulative Toxizität.

Als häufigste Nebenwirkung gaben die Behandelten leichte bis mäßig schwere grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Muskelschmerzen an. Unter Verum entwickelten mehr als 40 Prozent der Patienten eine anhaltende asymptomatische Lymphozytose, die nach Absetzen der Behandlung jedoch auf den Ausgangswert zurückging. Selten kam es zu Thrombozytopenien; Tumorerkrankungen, Infektionen, Überempfindlichkeits- und allergische Reaktionen traten unter Efalizumab nicht signifikant häufiger auf. 6 Prozent der Patienten hatten Antikörper gegen die Substanz gebildet, was klinisch nicht relevant war.

Eflornithin

Das Topikum Eflornithin-Creme (Vaniqa®, Shire Deutschland GmbH) ist zugelassen für Frauen mit unerwünschtem Haarwuchs (Hirsutismus) im Gesicht.

Eflornithin ist ein irreversibler Hemmstoff des Enzyms Ornithin-Decarboxylase, das die Umwandlung von Ornithin in Putrescin und andere Polyamine katalysiert, die ihrerseits an der Regulation von Zellwachstum und -differenzierung, auch im Haarfollikel, beteiligt sind. Dadurch wird die Bildung des Haares verlangsamt. Die Creme, die 115 mg Eflornithin pro g Grundlage enthält, wird zweimal täglich auf die gereinigte, trockene Haut aufgetragen, einmassiert und dort mindestens vier Stunden belassen. Die Anwendung soll auf Gesicht und Kinn beschränkt werden. Weniger als 1 Prozent des Wirkstoffs penetrieren durch die Haut.

Wirksamkeit und Sicherheit der topischen Therapie wurden in zwei Studien mit knapp 600 Frauen mit exzessivem Haarwuchs im Gesicht über 24 Wochen geprüft. Als „Placebo“ diente die Cremegrundlage. Gemäß Arzturteil sprach etwa ein Drittel der Frauen sehr gut auf das Verum an („rein, fast rein“ oder „deutliche Besserung“), ein Drittel erlebte eine Besserung und ebenfalls ein Drittel sprach nicht an oder verschlechterte sich sogar. Im Vergleich dazu erzielte keine Frau mit der Cremegrundlage eine reine Haut und nur 9 Prozent eine deutliche Besserung, aber bei ebenfalls einem Drittel besserte sich der Haarwuchs. Die Frauen fühlten sich deutlich weniger psychisch belastet; das Verum verminderte signifikant die subjektive Beeinträchtigung durch den Haarwuchs. Erfolge waren nach acht Wochen feststellbar.

Häufigste Nebenwirkungen waren Brennen, Stechen und Kribbeln der Haut. Bei 14 Prozent der Frauen, die vorher keine Akne hatten, trat diese während der Therapie mit Verum oder Grundlage auf. Für einen dauerhaften Erfolg ist eine Dauerbehandlung nötig, da sich etwa acht Wochen nach Therapieende der Ausgangszustand wieder einstellt.

 

Gegen die Schlafkrankheit Lebensrettend kann der Arzneistoff Eflornithin, allerdings intravenös appliziert, bei Patienten mit Schlafkrankheit wirken. So wurden Heilungsraten von mehr als 95 Prozent bei Infektionen mit Trypanosoma brucei gambiense erzielt. Diese Erreger, die durch Tsetsefliegen übertragen werden, lösen im westlichen und zentralen Afrika die Schlafkrankheit aus. Im fortgeschrittenen Stadium befallen die Parasiten das zentrale Nervensystem und führen zu Symptomen wie Verwirrung, Kopfschmerzen, Krämpfen, Somnolenz und Apathie bis hin zum Koma. Ohne Behandlung sterben die Patienten. Bei der Eflornithin-Therapie werden zwei Wochen lang 100 mg/kg Körpergewicht alle sechs Stunden intravenös infundiert. Bis zu einer halben Million Menschen sind nach WHO-Angaben von der Krankheit betroffen, etwa 60 Millionen Afrikaner sind gefährdet.

Nach: Wagner, U., Hohmann, C., Reise- und Infektionskrankheiten. PZ-Schriftenreihe, Bd. 14, S. 184 - 187, Govi 2004.

 

Eplerenon

Seit Mitte Oktober steht ein weiterer Aldosteronantagonist zur Verfügung. Eplerenon (Inspra®, Pfizer) ist zugelassen zusätzlich zu einer Standardtherapie mit Beta-Blockern zur Verringerung des Risikos der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei stabilen Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion und klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz nach kürzlich aufgetretenem Herzinfarkt.

Eplerenon hemmt kompetitiv die Bindung von Aldosteron an den zytoplasmatischen Rezeptor, woraus eine verminderte Kaliumausscheidung und eine verringerte Natriumrückresorption resultiert. Durch die damit verbundene vermehrte Ausscheidung von Wasser wird eine Senkung der Vorlast erreicht. Als weiterer Wirkungsmechanismus wird eine verminderte Kollagenbildung und verminderter Umbau der Muskulatur bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Herzinfarkt postuliert. Nicht selektive Aldosteronantagonisten binden zu einem geringen Anteil auch an Glucocorticoid- und Progesteronrezeptoren, was zu unerwünschten Effekten wie Potenzstörungen bei Männern oder Amenorrhö bei Frauen führen kann. Eplerenon bindet relativ selektiv an den Mineralocorticoidrezeptor, wodurch sich die genannten Nebenwirkungen vermindern.

Die Behandlung sollte mit 25 mg einmal täglich begonnen und, unter Berücksichtigung des Serum-Kalium-Spiegels, auf eine Zieldosis von 50 mg einmal täglich gesteigert werden. Mit der Behandlung sollte innerhalb von 3 bis 14 Tagen nach einem akuten Myokardinfarkt begonnen werden. Bei Patienten mit einem Serumkaliumwert über 5,0 mmol/l darf keine Behandlung mit Eplerenon begonnen werden.

Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa zwei Stunden, ein Steady-state innerhalb von zwei Tagen erreicht. Eplerenon wird hauptsächlich über CYP3A4-Isoenzyme metabolisiert und renal ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt drei bis fünf Stunden.

Die Zulassung beruht auf der EPHESUS-Studie (Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study), einer dreijährigen Postinfarktstudie zur Wirksamkeit und Überlebensdauer bei Herzinsuffizienz, in der die Gabe von Eplerenon zusätzlich zur ACE-Hemmer- und Betablockertherapie die Lebensqualität und -erwartung von Infarktpatienten mit Herzinsuffizienz erheblich verbesserte. An der placebokontrollierten Doppelblindstudie nahmen 6632 Patienten mit akutem Myokardinfarkt, linksventrikulärer Dysfunktion und klinischen Anzeichen von Herzinsuffizienz teil. Drei bis 14 Tage – durchschnittlich sieben Tage – nach einem akuten Myokardinfarkt erhielten sie zusätzlich zur Standardtherapie entweder Eplerenon oder Placebo. Die Anfangsdosierung betrug 25 mg mit Titrierung auf die Zieldosis von 50 mg einmal täglich nach vier Wochen, falls das Serumkalium <5,0 mmol/l betrug. Die Patienten erhielten eine Standardtherapie aus Acetylsalicylsäure (92 %), ACE-Hemmern (90 %), Betablockern (83 %), Nitraten (72 %), Schleifendiuretika (66 %) oder HMG-CoA-Reduktasehemmern (60 %).

Primäre Endpunkte waren die Überlebenszeit und die Zeit bis zum Tod oder erster Hospitalisierung auf Grund kardiovaskulärer Ereignisse. Unter Eplerenon verstarben 14,4 Prozent der Patienten und unter Placebo 16,7 Prozent (alle Ursachen), während 26,7 Prozent der Patienten mit Eplerenon und 30,0 Prozent unter Placebo den kombinierten Studienendpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder kardiovaskulärer Hospitalisierung erfüllten. Somit verringerte Eplerenon im Vergleich zu Placebo das Risiko der Gesamtsterblichkeit um 15 Prozent, hauptsächlich durch die Reduktion der kardiovaskulären Mortalität. Das Risiko eines kardiovaskulären Todes beziehungsweise einer kardiovaskulären Hospitalisierung sank um 13 Prozent.

Die klinische Wirksamkeit zeigte sich vor allem bei Patienten unter 75 Jahren. Der Nutzen bei älteren Patienten ist unklar. Eine Hyperkaliämie trat in der Eplerenon-Gruppe bei 3,4 Prozent verglichen mit 2,0 Prozent unter Placebo auf. Eine Hypokaliämie konnte in der Verumgruppe bei 0,5, in der Placebogruppe bei 1,5 Prozent beobachtet werden.

Strontiumranelat

Mit Strontiumranelat (Protelos®, Servier Deutschland) bereichert seit Mitte Oktober ein Arzneistoff die postmenopausale Osteoporosetherapie, der sowohl den Knochenabbau hemmt als auch den Knochenaufbau fördert. Bisher standen nur Substanzen zur Verfügung, die entweder antiresorptiv (Bisphosphonate) oder osteoanabol (Teriparatid) wirken.

Der Arzneistoff setzt sich aus zwei Atomen stabilem, nicht radioaktiven Strontium und Ranelicsäure zusammen, die entwickelt wurde, um eine möglichst hohe Resorption des Strontiums bei guter Magenverträglichkeit sowie hohem Strontiumanteil (34 Prozent) zu erzielen. In Knochengewebskulturen steigerte die Strontiumverbindung sowohl den Knochenaufbau und die Kollagensynthese als auch die Replikation von Präosteoblasten. Im Tierversuch wurde eine erhöhte Trabekelzahl und -dicke festgestellt, was mit einer erhöhten Bruchfestigkeit einherging. Daneben senkte Strontiumranelat vergleichbar mit Lachs-Calcitonin die Calciumfreisetzung aus dem Knochen sowie die Aktivität der abbauenden Osteoklasten und verminderte deren Differenzierung. Insgesamt verschiebt es somit den Knochenumsatz zur Seite des Knochenaufbaus.

Strontiumionen wirken agonistisch am so genannten Calcium-Sensing-Rezeptor, der in der Nebenschilddrüse die Parathormonsekretion reguliert und auch im Knochengewebe zu finden ist. Darüber hinaus scheinen sie aber noch weitere Signaltransduktionswege zu beeinflussen. Zudem wird Strontium dosisabhängig in den Apatitkristall des neugebildeten Knochen eingebaut, verändert dabei aber weder Knochenqualität, Mineralisierung noch deren Elastizität. Eingelagertes Strontium beeinflusst jedoch die Messungen von Knochenmineralgehalt und -dichte mittels dualer Röntgen-Absorptiometrie. Stromtiumralenat ist in Beuteln mit 2 g Granulat erhältlich, welches die Patientinnen in einem Glas Wasser suspendiert einmal täglich einnehmen. Dabei beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Strontium etwa 25 Prozent, maximale Plasmakonzentrationen werden nach drei bis fünf Stunden erreicht. Ein Steady state bildet sich erst nach zweiwöchiger Therapie aus. Da Nahrung und vor allem Calcium die Resorption beeinträchtigen, sollten die Patienten die Arznei mindestens zwei, besser drei Stunden nach dem Essen, auf Grund der langsamen Resorption möglichst vor dem Zubettgehen einnehmen. Zusätzlich sollten die Patientinnen täglich Vitamin D und Calcium erhalten, wenn die Aufnahme durch die Nahrung unzureichend ist.

Strontium hat ein Verteilungsvolumen von etwa 1 l/kg, eine geringe Plasmaeiweißbindung sowie eine hohe Affinität zum Knochengewebe. Als zweiwertiges Kation wird es nicht metabolisiert und mit einer Halbwertszeit von circa 60 Stunden über die Nieren und den Fäzes ausgeschieden. Es wird schnell und unverändert über die Nieren eliminiert.

Strontiumranelat wurde in zwei multizentrischen Doppelblindstudien getestet, in denen postmenopausale Patientinnen randomisiert jeweils 2 g Verum pro Tag oder Placebo zusätzlich zu einem individuellen Supplement aus Calcium und Vitamin D erhielten. Alle 1649 Frauen der SOTI-Studie (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) hatten eine gesicherte Osteoporose sowie mindestens eine vorangegangene vertebrale Fraktur. Nach den 3-Jahres-Ergebnissen konnte Strontiumranelat das Risiko für eine weitere Wirbelkörperfraktur um 41 Prozent reduzieren (relatives Risiko 0,59, das heißt 139 Brüche versus 222 unter Placebo) und die Knochenmineraldichte um 8,8 Prozent am Lendenwirbel und um 5,1 Prozent am Oberschenkelhals erhöhen (bereinigte Werte).

Den Effekt auf periphere Frakturen untersuchte die dreijährige TROPOS-Studie (Treatment Of Peripheral Osteoporosis) an 5091 postmenopausalen Frauen mit niedriger Knochendichte am Oberschenkelhals, von denen mehr als die Hälfte bereits eine osteoporotische Fraktur erlitten hatten. Hier senkte Strontiumranelat das relative Risiko um 16 Prozent. In einer Subgruppenanalyse mit 1977 Frauen über 73 Jahren und sehr niedriger Knochendichte am Oberschenkelhals senkte die Substanz das Risiko, eine Hüftfraktur zu erleiden, um 36 Prozent gegenüber Placebo.

In den Studien wurde Strontiumranelat gut vertragen. Die häufigste Nebenwirkung waren Übelkeit und Diarrhö (6,6 versus 4,3 und 6,5 versus 4,6 Prozent unter Placebo), die jedoch nach drei Monaten verschwanden. Allerdings wurden unter der Therapie vermehrt venöse Thromboembolien beobachtet, weshalb es bei Patientinnen mit einem erhöhten Risiko mit Vorsicht angewandt werden sollte. Für Frauen mit schwerer Niereninsuffizienz wird das Präparat nicht empfohlen.

© 2004 GOVI-Verlag
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