Pharmazeutische Zeitung online

Ciprofloxacin-Präparate im Vergleich

27.10.2003  00:00 Uhr

PHARMAZIE

Ciprofloxacin-Präparate im Vergleich

 

von Astrid Kaunzinger, Dirk Krumme, Henrike Potthast, Julia Petri, Elke Schmitt und Petra Grötsch, Eschborn

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat Ende 2002 alle erhältlichen schnell freisetzenden Ciprofloxacin-500mg-Präparate des deutschen Markts verglichen. 18 Präparate wurden auf Basis der Monographien des Arzneibuchs hinsichtlich der Gleichförmigkeit der Masse, der Reinheit, der In-vitro-Freisetzung sowie ihres Gehaltes überprüft.

Ciprofloxacin ist ein Therapeutikum aus der Gruppe der 4-Chinolone. Das bakterizid wirkende Breitspektrumantibiotikum ist sowohl gegen gramnegative als auch grampositive Erreger gut wirksam. Auch Mykobakterien wie Mykoplasmen, Legionellen und Chlamydien zeigen eine ausreichende Empfindlichkeit. Nach In-vitro-Untersuchungen ist dieses Chemotherapeutikum eines der potentesten antibakteriellen Medikamente, die bei Infektionsbehandlungen zur Verfügung stehen.

Wirkmechanismus

Ciprofloxacin hemmt wie alle Fluorochinolone das bakterielle Enzym Gyrase (Topoisomerase II). Dessen Aufgabe ist es, die bakterielle DNA in eine Form zu bringen, die in die Bakterienzelle hineinpasst. Dazu wird die DNA während der Replikation gefaltet und verdrillt (Supercoiling). Ciprofloxacin bildet mit der Gyrase stabile Komplexe, die ein Falten und Verdrillen der Erbinformation verhindern. Da dieser Prozess aber die Voraussetzung für die Vermehrung der Bakterien darstellt, sterben sie unter der Behandlung mit Ciprofloxacin schnell ab.

Pharmakologie

Nach Literaturangaben (1, 2) wird Ciprofloxacin nach oraler Gabe rasch zu etwa 60 bis 80 Prozent aufgenommen (absolute Bioverfügbarkeit). Das Ausmaß der Bioverfügbarkeit wird als dosisproportional angegeben. Maximale Serumspiegel werden nach 1 bis 1,5 Stunden gemessen, die Plasmaeiweißbindung liegt zwischen 20 und 40 Prozent. Ciprofloxacin wird wahrscheinlich in der Leber metabolisiert. Die Eliminationshalbwertszeit ist mit etwa vier Stunden relativ kurz. Der Arzneistoff wird unverändert sowie in Form von wenig wirksamen Metaboliten überwiegend renal eliminiert, etwa 30 Prozent einer Dosis finden sich ebenfalls unverändert in den Faeces.

Dosierung und Nebenwirkungen

Die Dosierungsempfehlung leitet sich von der Art und der Schwere der Erkrankung ab. Erwachsene nehmen in der Regel zweimal täglich 250 bis 500 mg Ciprofloxacin ein. Im Handel sind Präparate mit einer Dosierung von 100 mg bis 750 mg pro Darreichungsform erhältlich. Die maximale Einzeldosis ist mit 750 mg angegeben. Ciprofloxacin zeigt Wechselwirkungen mit mineralischen Antacida, Eisen, Zink und Multivitaminpräparaten. Die erwähnten Substanzen und Arzneimittel können die Aufnahme der Gyrasehemmer aus dem Darm vermindern.

Biopharmazeutische Klassifizierung

Vor dem Hintergrund der Vorgaben der europäischen wie auch der FDA-Leitlinie (3, 4) zur Anwendung des biopharmazeutischen Klassifizierungskonzeptes wird der Arzneistoff hinsichtlich seiner Absorption im Gastrointestinaltrakt beurteilt. Experimentelle Untersuchung mithilfe der Caco-2-Zellkultur ergaben apparente Permeabilitätskoeffizienten (etwa 3 x 10-6 cm/sec), die auf eine mittlere bis hohe Absorption von Ciprofloxacin schließen lassen, was die Hinweise aus der Literatur zur humanen Aufnahme bestätigt (1, 2, 5).

Die höchste Einzeldosis von 750 mg wird in 250 ml wässrigem Medium im pH-Bereich zwischen 1 und 5,5 schnell und vollständig gelöst, bei höheren physiologisch relevanten pH-Werten ist der Arzneistoff in Übereinstimmung mit Literaturangaben (6) dagegen nur wenig löslich.

Material und Methoden

Bei den in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimitteln handelt es sich ausschließlich um Filmtabletten mit einem nominellen Ciprofloxacin-Gehalt von 500 mg (siehe Tabelle 1). Alle Fertigprodukte wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen.

 

Tabelle 1: Untersuchte Ciprofloxacin-Fertigarzneimittel (500 mg)

NrHandelsnameHerstellerChargen-Nr.Haltbarkeit 1 Ciprofloxacin AL 500 ALIUD 14601 Oktober 04 2 Ciproflox-Puren 500 mg ALPHARMA-ISIS R-028/1 Juli 03 3 Ciprofloxacin TAD 500 mg TAD Pharma 2010541 Juni 03 4 Ciprofloxacin AZU 500 mg AZU Pharma 12903 Juni 03 5 Ciprofloxacin Stada 500 mg STADA 613 Juli 03 6 Ciprobeta 500 betapharm 585004 April 06 7 Ciprofloxacin 500 Heumann 106225 Juni 03 8 ciproflox von ct 500 mg ct-Arzneimittel B21883 Juli 03 9 Gyrastop 500 mg BASF Generics GmbH 2929001 Mai 03 10 Cipro-Lich 500 mg Lichtenstein 20950002 Juni 03 11 ciprodura 500 mg Merck dura 73312 A Juli 03 12 Ciprogamma 500 mg Wörwag Pharma 10633 Mai 03 13 Ciprohexal 500 mg Hexal AG 13T504 Mai 06 14 Ciprobay 500 Bayer CCPEA2 Dezember 03 15 Ciprobay * 500 Bayer/kohlpharma CCECT2 Dezember 04 16 Ciprobay * 500 Bayer/Eurim-Pharm CCDRC2 September 04 17 Ciprobay * 500 Bayer/MTK Pharma CCBDG2 Juli 04 18 Ciprobay * 500 Bayer/Pharma Westen IT1046P Mai 06

* Reimport

 

Die Untersuchungen waren an die Monographien für Ciprofloxacin-Tabletten des britischen und amerikanischen Arzneibuchs angelehnt (BP 99, USP 25). Die Präparate wurden hinsichtlich Gleichförmigkeit der Masse, Gehalt, Reinheit, und In-vitro-Freisetzungsverhalten untersucht. Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist.

Gleichförmigkeit der Masse

Die Bestimmung erfolgte gemäß Europäischem Arzneibuch (Ph.Eur. 2002, Ziffer 2.9.5). Hierzu wurden 20 Tabletten einzeln gewogen und deren Durchschnittsmasse errechnet. Von jeder einzelnen Tablette wurde die Abweichung zum Mittelwert bestimmt. Dabei durften maximal zwei Einzelwerte um 5 Prozent und mehr abweichen. Alle untersuchten Präparate erfüllten das Akzeptanzkriterium.

Gehaltsprüfung

Die Gehaltsbestimmung wurde in Anlehnung an die Monographie des BP 99 durchgeführt. Die Quantifizierung des Arzneistoffs erfolgte mittels HPLC. Detaillierte Angaben über die chromatographischen Parameter sind Tabelle 2 zu entnehmen.

 

Tabelle 2: Chromatographische Parameter zur Gehaltsbestimmung von Ciprofloxacin

Trennsäule RP18, 5µm, 250 x 4 mm Temperatur 40 °C Injektionsvolumen 10 µL Fließmittel (A) 0,025 molare Phosphorsäure
(B) Acetonitril Elution: isokratisch 87 : 13 (A:B) Fluß: 1,5 ml/min Detektion: 278 nm

 

Abbildung 1 [nur in der Druckausgabe] zeigt beispielhaft das Chromatogramm einer aufgearbeiteten Probe. Der Ciprofloxacingehalt der einzelnen Präparate wurde gemäß Prüfvorschrift des BP 99 aus einem Mischmuster von n = 20 Einzeldarreichungsformen bestimmt.

Verglichen wurden die resultierenden Proben-Peakflächen mit der Fläche des zertifizierten Referenzstandards und als prozentualer Wert der Deklaration ausgedrückt (500 mg = 100 Prozent). In allen Fällen ergab sich ein Arzneistoffgehalt, der innerhalb der zulässigen Spezifikationsgrenzen von 90,0 bis 110,0 Prozent (USP 25) des deklarierten Wertes liegt (Resultate siehe Tabelle 3). Die entsprechend den Arzneimittelprüfrichtlinien gültigen Grenzen von 95,0 bis 105,0 Prozent werden ebenfalls von allen untersuchten Fertigarzneimitteln eingehalten. Die Messwerte liegen in einem Bereich von 98,2 bis 102,6 Prozent der Deklaration.

 

Tabelle 3: Ergebnisse der Gehaltsbestimmung und Wirkstoff-Freisetzung der untersuchten Präparate

NrHandelsnameHerstellerGehalt [Prozent]
der Deklaration
In-vitro-Freisetzung bei pH 1
nach 30 Minuten [Prozent]
1 Ciprofloxacin AL 500 ALIUD 98,5 107,0 2 Ciproflox-Puren 500 mg ALPHARMA-ISIS 102,0 102,0 3 Ciprofloxacin TAD 500 mg TAD Pharma 99,7 100,1 4 Ciprofloxacin AZU 500 mg AZU Pharma 98,2 100,2 5 Ciprofloxacin Stada 500 mg STADA 98,5 100,4 6 Ciprobeta 500 betapharm 101,3 102,6 7 Ciprofloxacin 500 Heumann 99,4 100,2 8 ciproflox von ct 500 mg ct-Arzneimittel 99,2 97,2 9 Gyrastop 500 mg BASF Generics GmbH 98,6 100,2 10 Cipro-Lich 500 mg Lichtenstein 99,0 98,6 11 ciprodura 500 mg Merck dura 102,6 102,1 12 Ciprogamma 500 mg Wörwag Pharma 99,1 99,4 13 Ciprohexal 500 mg Hexal AG 102,1 101,3 14 Ciprobay 500 Bayer 99,7 96,2 15 Ciprobay * 500 Bayer / kohlpharma 100,6 99,2 16 Ciprobay * 500 Bayer / Eurim-Pharm 99,9 100,3 17 Ciprobay * 500 Bayer / MTK Pharma 100,9 100,5 18 Ciprobay * 500 Bayer / Pharma Westen 100,6 97,8

 

Verunreinigungen

Auch die Verunreinigungen wurden mittels HPLC bestimmt. Der Gehalt der Verunreinigungen wird als prozentuales Verhältnis zum Ciprofloxacin-Gehalt angegeben. Die Auswertung erfolgt über einen Retentionszeitenvergleich und die prozentuale Bestimmung der Peakflächen von Ciprofloxacin-Ethylendiamin (als bekannte Verunreinigung) und aller anderen unbekannten Peaks einzeln und in Summe.

In keinem der untersuchten Präparate lag die Konzentration von Ciprofloxacin-Ethylendiamin oberhalb des zulässigen Grenzwerts von 0,5 Prozent. Gemessen wurden Werte unterhalb der Berichtsgrenze bis hin zu 0,16 Prozent. Auch die Forderung, dass der Gehalt anderer einzelner Verunreinigungen nicht größer als 0,2 Prozent (Messwerte maximal 0,15 Prozent) und die Summe aller unbekannten Verunreinigungen nicht größer als 0,5 Prozent sein darf (Messwerte maximal 0,22 Prozent), wurde von allen Präparaten voll erfüllt.

In-vitro-Freisetzung

Die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie der USP 25 (Ciprofloxacin Tablets) mit der Blattrührer-Apparatur (n = 6) gemessen. Entsprechend den Anforderungen müssen in 0,01 N Salzsäure mindestens 80 Prozent (Q) der Deklaration innerhalb von 30 Minuten freigesetzt werden. Die Agitation betrug 50 Umdrehungen pro Minute, die Proben wurden nach 15, 30 und 45 Minuten entnommen. Die Quantifizierung von Ciprofloxacin aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte über ein validiertes HPLC-Verfahren. Alle Präparate erfüllen die Anforderungen der USP 25.

Diskussion der Ergebnisse

Unsere Untersuchungen zeigen, dass alle geprüften Präparate die in den Arzneibüchern gestellten Anforderungen erfüllten. Die nach USP 25 geforderte Wirkstoff-Freisetzung von 80 Prozent nach 30 Minuten wird von allen untersuchten Präparaten sogar bereits nach 15 Minuten erreicht, womit auch die Kriterien des biopharmazeutischen Klassifizierungssystems (BCS) für eine rasche Freisetzung erfüllt werden. Begründet durch die gute Permeabilität und pH-abhängige Löslichkeit des Wirkstoffes würden wir vorschlagen, Ciprofloxacin den Arzneistoffen der BCS-Klasse II zuzuordnen.

Im Folgenden wird eine zusammenfassende Darstellung der am Beispiel schnell freisetzender Ciprofloxacin-Präparate erhobenen Charakteristika beziehungsweise Kenngrößen gegeben, die als Bewertungsgrundlage für die pharmazeutische Praxis dienen kann.

Kenngrößen

  • Dosierung in schnell freisetzenden Produkten maximal 750 mg
  • schnell und vollständig löslich zwischen pH 1 und 5,5 (750 mg Ciprofloxacin in 250 ml, 37° C)
  • pKa2 = 8,5 (pKa1 = 6,3)
  • Verteilungskoeffizient (n-Octanol: Wasser, pH 7) = 0,103
  • Permeabilität: Papp: etwa 3 x 10-6 cm/sec, kein Hinweis auf die Beteiligung eines aktiven Transportsystems
  • Absorption in vivo: 70 Prozent (mittel bis hoch)
  • BSC-Klasse II (Vorschlag)
  • pharmakokinetische Dosislinearität: 200 bis 400 mg
  • große therapeutische Breite
  • vier gering aktive Metaboliten im Urin identifiziert (Summe 15 Prozent)
  • Nahrungsmitteleinfluss: Antacida, Eisen, Zink und Multivitaminpräparate können die Aufnahme der Gyrasehemmer aus dem Darm vermindern

Die Informationen in diesem Artikel tragen dem gesteigerten Qualitätsbewusstsein von Ärzten und Apothekern hinsichtlich einer optimalen Arzneimitteltherapie Rechnung. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die geprüften Ciprofloxacin-Präparate eine vergleichbare Qualität aufweisen. Dies zeigt den hohen technologischen Standard bei der Herstellung dieser Arzneimittel und auch die sehr gute pharmazeutische Qualität von in deutschen Apotheken erhältlichen Ciprofloxacin-500 mg-Präparaten.

© 2003 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa