Alemtuzumab bei chronisch lymphatischer Leukämie |
 | 25.08.2003 00:00 Uhr |
von Ingeborg Knebel*, München
Mit Alemtuzumab wurde im Juli 2001 in der Europäischen Union ein gentechnisch hergestellter, humanisierter monoklonaler Antikörper zur Behandlung von Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie zugelassen. In klinischen Studien zeigt er gute Remissionsraten, weitere Indikationen werden diskutiert.
* unter Mitarbeit von Thilo Bertsche, Hartmut Morck, Martin Schulz und Petra Zagermann-Muncke
Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)
Der Begriff „Maligne Lymphome“ umfasst Morbus Hodgkin sowie die Gruppe der so genannten Non-Hodgkin-Lymphome. Maligne Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) gehen von pathologisch veränderten B- und T-Lymphozyten aus und können im Gegensatz zu Morbus Hodgkin leukämisch verlaufen. Sie stellen eine heterogene Krankheitsgruppe dar, zu der sowohl Lymphome mit niedrigem Malignitätsgrad zählen (wie chronisch lymphatische Leukämie, Haarzell-Leukämie, Immunozytom, Plasmozytom) als auch mit einem hohem (zum Beispiel immunoblatisches, zentroblastisches und lymphoplastisches Lymphom) (6).
Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) macht etwa 20 Prozent der NHL aus. In 95 Prozent der Fälle gehört sie zum B-, in 5 Prozent zum T-Lymphozytentyp. Die Erkrankung tritt vorwiegend im sechsten Lebensjahrzehnt auf, weniger als 10 Prozent der Patienten sind jünger als 40 Jahre. Männer erkranken etwa doppelt so häufig wie Frauen. In den westlichen Ländern ist die CLL mit einer Inzidenz von drei auf 100 000 Einwohner pro Jahr die häufigste Leukämieform. Das klinische Bild, der Krankheitsverlauf und die Überlebensdauer bei einer CLL sind uneinheitlich. So haben Patienten in einem frühen Krankheitsstadium eine normale Lebenserwartung, während die mediane Überlebensdauer von Patienten im Spätstadium weniger als zwei Jahre beträgt (1, 6).
Die Erkrankung beginnt oft schleichend. Häufig wird zufällig bei einer Kontrolle des Blutbildes eine Lymphozytose entdeckt, oder vergrößerte Lymphknoten beziehungsweise eine Leber- oder Milzvergrößerung fallen auf. Hauptkennzeichen der CLL ist die Akkumulation von reif erscheinenden, tatsächlich aber funktionell unreifen Lymphozyten im peripheren Blut. Mit fortschreitender Erkrankung kommt es zur Anämie, Thrombozytopenie und Granulozytopenie und dadurch zu zunehmender Infektanfälligkeit. Häufig sterben die Patienten an Infektionen.
Nach wie vor ist die chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) nicht heilbar. Die Therapie orientiert sich am Krankheitsstadium und Krankheits-assoziierten Symptomen. Da bei der CLL langsam proliferierende Zellen akkumulieren, überrascht es nicht, dass die Erkrankung auf Zytostatika und Strahlentherapie nicht zufriedenstellend anspricht. Insbesondere der mit der Pathogenese der Krankheit eng verknüpfte Antikörpermangel lässt sich durch keine Behandlung nachhaltig verbessern. Die hierdurch bedingte Infektanfälligkeit wird durch Zytostatika und Strahlentherapie nur noch verstärkt.
Die zytostatische Behandlung ist jedoch trotz aller Einschränkungen die wirksamste Behandlungsart. Als Primärtherapie wurde früher Chlorambucil eingesetzt. Das heute verwendete Fludarabin (Fludara®) ist im Hinblick auf Remissionsraten und -dauer deutlich wirksamer. Doch auch nach einer kompletten Remission schreitet die Krankheit weiter fort (6). Daher sind neue therapeutischer Ansätze mit differenten Angriffsmechanismen gefragt.
Neue Behandlungsmöglichkeiten sind neben der Stammzelltransplantation immuntherapeutische Strategien. In klinischen Studien wurden dazu monoklonale Antikörper untersucht. Patienten mit rezidivierten oder refraktären niedrigmalignen Lymphomen sprachen sehr gut auf den gentechnisch hergestellten, chimären, unkonjugierten Anti-CD20-Antikörper Rituximab (MabThera®) und den humanisierten, unkonjugierten Anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab an (11, 13). Bei der CLL war Alemtuzumab wirksamer als Rituximab und wurde im Juli 2001 für diese Indikation von der EMEA zugelassen (2, 3).
Chemische Klassifikation
Das Alemtuzumab-Molekül besteht aus zwei kleinen Polypeptidketten (leichte Ketten) und zwei größeren (schweren) Polypeptidketten, die durch Disulfidbrücken verbunden sind. Diese sind für die typische Y-Form von Immunglobulinen des IgG1-Subtyps verantwortlich.
Der gentechnisch hergestellte, humanisierte monoklonale IgG1-Kappa-Antikörper bindet spezifisch an ein 21-28 kD Glykoprotein (CD52) der Zelloberfläche von Lymphozyten. Bei der Herstellung werden sechs komplementbestimmende Regionen eines monoklonalen IgG2a-Antikörpers von der Ratte in ein menschliches IgG1-Immunglobulinmolekül eingefügt (1, 2, 3, 15).
Arzneimittelprofil Alemtuzumab ist der arzneilich wirksame Bestandteil des Fertigarzneimittels MabCampath der Firma MedacSchering Onkologie, München. Die Ampullen enthalten eine konzentrierte Lösung mit 30 mg des arzneilich wirksamen Bestandteils, entsprechend 3 ml einer 10 mg/ml-Lösung in einer 5-ml-Ampulle aus Klarglas vom Typ 1. Eine Packung MabCampath enthält 3 Ampullen.
Die Ampullen müssen lichtgeschützt, im Kühlschrank bei 2 bis 8°C aufbewahrt werden und dürfen keinesfalls eingefroren werden.
Datum der Zulassung: Juli 2001 (3, 4, 5).
Indikation und Anwendung
Alemtuzumab ist für die Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL) zugelassen und zwar für Patienten, die mit Alkylantien vorbehandelt sind und auf eine Therapie mit dem Purinanalogon Fludarabin nicht oder nur kurzfristig (Remissionsdauer < 6 Monate) angesprochen haben.
Die Therapie mit Alemtuzumab muss ein in der Krebstherapie erfahrener Arzt begleiten. Alle Dosen werden durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von circa zwei Stunden verabreicht. Da die Infusionslösung keine antimikrobiell wirkenden Zusätze enthält, sollte die Infusion unter streng aseptischen Bedingungen vorbereitet und sofort nach dem Verdünnen – bei Aufbewahrung bei 15 bis 30°C innerhalb von 8 Stunden – verwendet werden. Zur Zubereitung der Infusionslösung wird eine 0,9-prozentige Natriumchlorid- oder eine 5-prozentige Glukoselösung verwendet.
Um infusionsassoziierte Nebenwirkungen zu verhindern, sollte 30 Minuten vor der ersten Dosis sowie vor jeder Dosissteigerung ein Antihistaminikum (50 mg Diphenhydramin) und ein Analgetikum (500 mg Paracetamol) gegeben werden. Darüber hinaus sollten alle Patienten während und nach der Therapie routinemäßig Antibiotika und antivirale Substanzen erhalten.
In der ersten Therapiewoche steigen die Dosen von Alemtuzumab von 3 mg am 1. Tag über 10 mg am 2. Tag auf 30 mg am 3. Tag, vorausgesetzt, dass die jeweils vorangegangene Dosis gut vertragen wurde. Bei den meisten Patienten kann die Dosissteigerung auf 30 mg innerhalb von drei bis sieben Tagen erreicht werden. Wenn infusionsbedingte Nebenwirkungen eine Dosissteigerung verhindern, wird eine Vorbehandlung mit 200 mg Hydrocortison empfohlen. Danach sollten dreimal wöchentlich mit jeweils eintägiger Unterbrechung 30 mg verabreicht werden. Die Behandlung kann bis zu zwölf Wochen fortgesetzt werden. Eine Remission tritt meist nach einer Behandlungsdauer von vier bis zwölf Wochen ein (1, 2, 3, 4, 15).
Wirkung und Wirkmechanismus
Der monoklonale Antikörper Alemtuzumab ist gegen das Oberflächenantigen CD52 gerichtet. CD52 wird auf praktisch allen B- und T-Lymphozyten, Monozyten, Thymozyten und Makrophagen im peripheren Blut exprimiert. Bei Lymphomen vom B-Zell-Typ wird CD52 in höherer Dichte als bei T-Zell-Lyomphomen gebildet (11).
Bindet Alemtuzumab an CD52, können sich Komplementproteine anheften und eine antikörperabhängige, zellvermittelte Apoptose induzieren. So kommt es zur Lyse der Lymphozyten. Hämatopoetischen Stammzellen und Vorläuferzellen tragen das CD52-Oberflächenantigen nicht und werden bei der Therapie mit Alemtuzumab anscheinend nicht geschädigt (1, 2, 3, 7,11, 15).
Wirkungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind bei über 80 Prozent aller Patienten zu erwarten. Die am häufigsten beschriebenen Reaktionen treten für gewöhnlich in der ersten Therapiewoche auf.
Infusionsbedingte Wirkungen
Als sehr häufige Nebenwirkungen gaben die Patienten akute infusionsbedingte Reaktionen wie Fieber, Rigor, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Ermüdung, Ausschlag, Urtikaria, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Pruritus und Diarrhö an. In den meisten Fällen waren diese Nebenwirkungen von geringer bis mittelgradiger Ausprägung. Akute infusionsbedingte Wirkungen traten meist in der ersten Therapiewoche auf und klangen danach deutlich ab. Infusionsbedingte Reaktionen 3. oder 4. Grades nach der ersten Therapiewoche sind eher ungewöhnlich.
Infektionen
Sehr häufig litten die Patienten unter Infektionen 3. oder 4. Grades, einschließlich Herpes-simplex-Infektionen und Pneumonien. Opportunistische Infektionen wie Pneumcystis-carinii-Pneumonie (PCP), Zytomegalievirus-Infektionen (CMV), Aspergillus-Pneumonie und Herpes zoster traten häufig auf. Bei keinem der Patienten mit PCP oder Herpes zoster war eine Infektionsprophylaxe vorausgegangen.
Eine starke Abnahme der Lymphozyten gehört zu den unvermeidlichen pharmakologischen Wirkungen von Alemtuzumab und kann über einen längeren Zeitraum bestehen bleiben. Nach Ende der Behandlung beginnt die Zahl der CD4- und CD8-Lymphozyten wieder zu steigen. Jedoch dauert es unter Umständen über ein Jahr bis der Ausgangswert wieder erreicht wird. In dieser Zeit sind die Patienten häufig stärker anfällig für opportunistische Infektionen. Aus diesem Grund sollten alle Patienten zur Infektionsprophylaxe während und mindestens zwei Monate nach der Therapie routinemäßig Antibiotika (zum Beispiel Trimethoprim/Sulfamethoxazol) und antiviralen Substanzen (zum Beispiel Famciclovir) einnehmen.
Hämatologische Wirkungen
Auch schwere Blutungsreaktionen wurden häufig beschrieben, so etwa eine Panzytopenie (aplastisches Syndrom), die den 3. oder 4. Schweregrad und eine hochgradige Ausprägung erreichen kann. Ein Patient starb nach der Therapie an einer idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP). Ein positives Coombs-Testergebnis wurde ebenfalls häufig beobachtet. Über eine klinisch manifeste Hämolyse wurde bis dato bei den behandelten Patienten nicht berichtet (1, 3, 4, 5, 7, 12,13, 15).
Kontraindikationen
Wechselwirkungen
Bisher liefen keine formellen Studien, die Wechselwirkungen von Alemtuzumab mit anderen Arzneimittel untersuchten. Derzeit sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen bekannt. Alemtuzumab sollte jedoch nicht innerhalb von je drei Wochen vor und nach der Behandlung mit anderen Chemotherapeutika verabreicht werden.
Da keine entsprechenden Studien vorliegen, wird empfohlen, die Patienten mindestens zwölf Monate nach der Therapie mit Alemtuzumab nicht mit Lebendimpfstoffen zu behandeln. (1, 3, 4, 5, 12, 15).
Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Alemtuzumab wurden in einer multicentrischen Dosisfindungsstudie mit Patienten mit CLL oder anderen Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) untersucht, die maximal zwölf Wochen lang einmal wöchentlich mit Alemtuzumab behandelt wurden. Nach einer einzelnen intravenösen Infusion von 7,5 mg, 24 mg oder 75 mg stieg die maximale Serumkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) proportional zur Dosis. Die mittlere Halbwertszeit lag zwischen 23 und 30 Stunden.
Auch das pharmakokinetische und pharmakodynamische Profil von Alemtuzumab bei dreimal wöchentlicher Gabe von 30 mg wurde in einer maximal zwölfwöchigen Multicenterstudie mit NHL- und CLL-Patienten untersucht. Bei den CLL-Patienten stiegen die Spitzen- und Talspiegel von Alemtuzumab in den ersten Behandlungswochen an und erreichten ungefähr in der sechsten Woche ein Steady-state-Niveau. Parallel zum Anstieg der Serumkonzentration ging die maligne Lymphozytose deutlich zurück. Patienten mit einer peripheren Baseline-Lymphozytenzahl von über 30 000/μl wiesen in den ersten vier bis fünf Behandlungstagen verglichen mit Patienten mit einer Baseline-Lymphozytenzahl von unter 30 000/μl signifikant niedrigere Spitzen- und Tal-Werte auf. Dies deutet darauf hin, dass die maligne Lymphozytose ein Blutkompartiment darstellt, in dem Alemtuzumab konzentriert ist. Mit dem Rückgang der malignen Lymphozytose wird dieses Kompartiment eliminiert, und die minimalen und maximalen Serumkonzentrationen steigen. Die unterschiedlichen pharmakokinetischen Eigenschaften von Alemtuzumab bei den einzelnen Patienten dürften zum Teil auf deren unterschiedliche Tumorlast und Tumorlastverteilung zurückzuführen sein (1, 3, 15).
Klinische Prüfung und Ausblick
Da es keine etablierte Standardtherapie bei Therapieversagen gibt und sich eine Placebogabe aus ethischen Gründen verbietet, liefen keine Vergleichsstudien (3). In drei multicentrischen klinischen Studien wurde die optimale Dosierung des Antikörpers und das beste Infusionsschema ermittelt sowie Informationen zur Verträglichkeit, Wirksamkeit und maximal tolerablen Dosierung gesammelt. Demzufolge gilt eine Dosierung von 30 mg dreimal wöchentlich als zweistündige intravenöse Infusion als optimal, was auch in den nachfolgenden Studien Anwendung fand (2).
Insgesamt drei weitere Studien dokumentieren die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Alemtuzumab. Alle Studien bei Patienten mit CLL wurden nach den 1996 revidierten Richtlinien einer Arbeitsgruppe des National Cancer Institute (NCI) der USA ausgewertet. Patienten mit einer kompletten oder partiellen Remission zählten als Responder (2).
An der internationalen multicentrischen Zulassungsstudie nahmen 22 Zentren in Europa und den USA teil. Sie schloss insgesamt 93 Patienten mit B-CLL ein, die nicht oder nur kurz auf eine Therapie mit Fludarabin angesprochen hatten. Alemtuzumab wurde dreimal wöchentlich in der Dosierung von 30 mg intravenös über maximal 12 Wochen verabreicht. Die Ansprechrate von 33 Prozent übertraf die mit der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA für dieses stark vortherapierte Kollektiv abgestimmte Zielgröße von 20 Prozent. Bei weiteren 54 Prozent der Patienten stabilisierte sich die Krankheit. Die Lymphozytenzahl im Blut normalisierte sich bei 97 Prozent der Studienpatienten, im Knochenmark bei 36 Prozent.
Die mediane Zeit bis zum Erreichen einer Remission betrug 1,5 Monate und die mediane Remissionsdauer 9 Monate. Auch CLL-assozierte Krankheitssymptome bildeten sich teilweise beziehungsweise vollständig zurück, wie zum Beispiel Leber- oder Milzvergrößerung oder auch die B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß oder Gewichtsverlust) sowie die Asthenie und Schmerzsymptomatik. Infusionsassozierte Nebenwirkungen wie Rigor, Fieber, Hypotonie, Übelkeit sowie Infektionen stellten die Hauptnebenwirkungen der Therapie dar. Das mediane Überleben aller Patienten betrug 16 Monate; das der Responder lag bei 32 Monaten und damit weit über den Erwartungen für dieses fortgeschrittene Erkrankungsstadium (1, 2, 13).
Auf Grund der guten Ergebnisse wurden weitere Studien bei nicht vorbehandelten Patienten mit CLL durchgeführt, die viel versprechende Ansprechraten zeigen. Auch bei Patienten mit minimaler Resterkrankung, die auf eine Therapie mit Fludarabin angesprochen hatten, wird derzeit geprüft, ob eine Konsolidierungstherapie mit Alemtuzumab das progressionsfreie Überleben verbessern kann. Weitere Studien untersuchen, ob die Kombination aus Alemtuzumab und Fludarabin zu höheren Ansprechraten führt (2, 16).
Zurzeit wird eine Formulierung zur subkutanen Injektion entwickelt, um infusionsbedingte Nebenwirkungen zu umgehen. Erste Studienergebnisse zeigten bei vergleichbarer Wirksamkeit weniger Grippe-ähnliche Nebenwirkungen als nach intravenöser Gabe (14).
Auch bei T-Zell-Lymphomen wurde die Wirksamkeit von Alemtuzumab untersucht. Insbesondere in der Therapie der T-Promyelozyten-Leukämie war Alemtuzumab mit circa 60 Prozent kompletten Remissionen sehr gut wirksam (2, 17).
Der Einsatz von Alemtuzumab zur Graft-Versus-Host-Prophylaxe im Rahmen der allogenen Stammzelltransplantation und bei Nierentransplantationen sowie bei Autoimmunerkrankungen (rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose) ist ebenfalls Gegenstand laufender Untersuchungen (2, 9, 11).
Wertende Zusammenfassung Mit Alemtuzumab konnte bei intensiv vorbehandelten und Fludarabin-refraktären Patienten eine hohe Ansprechrate von circa 33 Prozent erreicht werden. Die Remissionen traten relativ rasch ein und waren meist lang anhaltend.
Bei der Mehrheit der Patienten reduzierte die Therapie mit Alemtuzumab die Tumormasse und verbesserte Krankheits-assozierte Symptome. Im Vergleich zu früheren Chemotherapien wurde das behandlungsfreie Intervall bei Respondern deutlich verlängert.
Das mediane Überleben der Patienten lag bei 16 Monaten, bei 32 Monaten für die Responder. Diese Ergebnisse erscheinen vorteilhaft verglichen mit Daten, die ein medianes Überleben von acht bis zehn Monaten für intensiv vorbehandelte Fludarabin-refraktäre Patienten beschreiben. Doch auch wenn das mediane Überleben durch Alemtuzumab im Vergleich zu Fludarabin verbessert werden kann, stellt die Therapie mit Alemtuzumab keinen kurativen Ansatz dar.
Berücksichtigt man das fortgeschrittene Krankheitsstadium und die ausgiebige Vorbehandlung der Patienten, so zeigt die Therapie mit Alemtuzumab ein akzeptables Sicherheitsprofil. Zwar geht die Behandlung teils mit schweren Nebenwirkungen einher, die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen treten jedoch zu Beginn der Therapie auf und sind meist leicht bis mittelschwer. Wichtig ist eine Prämedikation mit Antihistaminika und Analgetika, um die durch Zytokinfreisetzung verursachten akuten Nebenwirkungen wie Rigor, Fieber, Hypotonie, Übelkeit sowie Infektionen zu reduzieren. Darüber hinaus wird eine prophylaktische antiinfektiöse Therapie empfohlen, um bakterielle und virale Infektionen zu vermeiden.
Der Stellenwert von Alemtuzumab bei CLL lässt sich noch nicht abschließend beurteilen, solange die Ergebnisse zu klinischen Studien bei nicht vorbehandelten Patienten und zur Elimination von nach einer Chemotherapie zurückgebliebenen CLL-Zellen nicht vorliegen. Bisher ist die chronisch lymphatische Leukämie nicht heilbar. Die First-line-Therapie in Kombination mit Fludarabin oder die adjuvante Therapie nach erfolgreicher Fludarabin-Behandlung mit Alemtuzumab könnte möglicherweise zumindest für einen kleinen Teil der Patienten eine Heilungschance bieten.
Auch bei anderen Lymphomerkrankungen und bei nicht malignen Erkrankungen wie beispielsweise Autoimmunerkrankungen gibt es viel versprechende Einsatzmöglichkeiten (1, 2, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17).
Literatur
Verantwortlich:
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