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Viel Lärm um nichts?

10.07.2000
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-PharmazieGovi-Verlag

RAUCHERENTWÖHNUNG

Viel Lärm um nichts?

von Gertrude Mevissen, Eschborn

Die Zulassung der ersten Antiraucherpille Deutschlands sorgte schon im Vorfeld für großes Medieninteresse. Ab Montag ist Zyban® auch in deutschen Apotheken über Rezept zu kaufen. Dessen ungeachtet hält die Kritik an dem Medikament an: Das arznei-telegramm bezweifelt die Aussagekraft der vorliegenden Studien und mahnt unzureichende Daten zur Sicherheit an. Zu "vorerst zurückhaltender Verschreibung" riet auch die Arzneimittelkommission der Ärzte (AkdÄ). Grund dafür waren kanadische Berichte von zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen unter Bupropion (Zyban®).

Zur Wirksamkeit von Zyban® wurden bislang zwei placebokontrollierte Doppelblind-Studien veröffentlicht. Eine Dosisfindungsstudie (1) von 1997 mit 615 Teilnehmern konnte nach siebenwöchiger Therapie mit Zyban® keinen deutlichen Vorteil gegenüber Placebo nachweisen (3,4) (23,1 versus 12,4 Prozent nach einem Jahr) Zu besseren Ergebnissen kam dagegen eine Vergleichsstudie (2) mit 893 Rauchern, in der Zyban® mit Placebo, Nikotinpflaster und einer Kombination aus Bupropion und Pflaster verglichen wurde, und auf die sich der Hersteller Glaxo Wellcome hauptsächlich bezieht: Danach war die Zahl der nach einem Jahr noch abstinenten Teilnehmer, die zuvor neun Wochen mit 300mg Bupropion pro Tag behandelt wurden, etwa doppelt so hoch wie unter Nikotinpflaster oder Placebo (30,3 versus 16,4 versus 15,6 Prozent). Die Kombination von Bupropion und Pflaster brachte keinen zusätzlichen Nutzen.

Die Kritik des arznei-telegramms bezieht sich vor allem darauf, dass diese Abstinenzraten nach einem Jahr letztlich nur Abstinenzraten während einer bestimmten Studienwoche seien. Obwohl die Methode von der FDA anerkannt ist, ermöglicht sie laut arznei-telegramm "keinerlei Rückschlüsse auf langfristigen Rauchverzicht und seien als Maß für den Nutzen der Methode ungeeignet". Nachvollziehbare Daten zur konsequenten Abstinenz über sechs bis zwölf Monate fehlten. Letzter Unsicherheitsfaktor bleibt schließlich die Aussagenkontrolle der Probanden. Laut arznei-telegramm lasse sich mit dem verwendeten Test auf Kohlenmonoxid nur ein Nikotinverzicht in den letzten 24 Stunden nachweisen.

Nicht weniger umstritten ist die Bewertung der in Kanada unter Bupropion berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen(5), vor denen die AkdÄ im März warnte(6) (siehe auch PZ 27, Seite 84). Innerhalb eines Jahres meldeten 407 Personen unerwünschte Wirkungen, davon 256 schwerwiegender Art, die in der Bupropion-Monographie zum Teil nicht verzeichnet sind, wie Tachykardien, Myokardinfarkte (davon zwei mit tödlichem Ausgang), Angina-pectoris-Anfälle und paranoide Reaktionen. "Offensichtlich sind weitere Studien erforderlich, um den Stellenwert von Zyban® für die Raucherentwöhnung zu ermitteln", schrieb die AkdÄ. Ende Juni veröffentlichte das Deutsche Ärzteblatt (7) dazu die Gegenposition des Herstellers: Die nicht genannte Gesamtzahl von 500.000 Bupropion-Patienten würde die Zahl der Nebenwirkungen relativieren (Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen = 1:1230, schwerwiegender Art = 1:2000). Zudem müsse die Aussagekraft der Nebenwirkungen angesichts des liberalen Meldeverfahrens in Kanada kritisch betrachtet werden. In die Berichte seien nicht nur von Medizinern, sondern auch direkt von Laien gemeldete Nebenwirkungen eingegangen, in vielen Fällen ließe sich kein Zusammenhang zu Bupropion herstellen, erklärte laut Ärzteblatt eine Sprecherin von GlaxoWellcome.

Auch der Wirkmechanismus von Bupropion lässt noch viele Fragen offen. Die für die Zulassung vorgeschriebene pharmakologisch-toxikologische Unbedenklichkeit stützt sich vor allem auf klinische Studiendaten und Spontanerfassungen in den USA. Bupropion sei an mehr als 2.600 Rauchern während der klinischen Prüfung untersucht und mehr als fünf Millionen Amerikaner hätten die Substanz bereits eingenommen, erklärt das Unternehmen. Die genaue Wirkweise von Zyban® ist dagegen in weiten Teilen noch ungeklärt, wie Glaxo Wellcome selber einräumt. Die heutigen Kenntnisse beruhen im Wesentlichen auf den pharmakologischen Untersuchungen zu dem Antidepressivum Wellbutrin®, das ebenfalls 150 mg Bupropion enthält.

1995 bewertete ein Gremium von elf Wissenschaftlern die bis dahin vorliegenden Ergebnisse(13).Zusammenfassend ergab sich folgendes Bild: Bupropion hemmt die synaptische Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA) und Dopamin (DA) in die Nervenzelle. Dadurch steigt die Konzentration der Neurotransmitter im synaptischen Spalt an und bedingt eine Zunahme der neuronalen Aktivität (mögliche Symptome: Schlaflosigkeit, Ruhelosigkeit). Bereits nach zweitägiger Behandlung mit Bupropion kommt es im Locus ceruleus – dem Ort, der für die Entzugssymptomatik verantwortlich gemacht wird – zu einer verminderten Impulsrate. Auf Grund dieser Beobachtung und dem Befund, dass der a2-Blocker Yohimbin die Wirkung von Bupropion aufheben kann, postulierten Ferris und seine Mitarbeiter 1993 einen Wirkmechanismus, der bis heute Gültigkeit hat. Danach führt die Hemmung des NA-Rücktransports zum Anstieg von extrazellulärem Noradrenalin. Im synaptischen Spalt bindet es an präsynaptische a2-Rezeptoren. Über einen negativen Rückkopplungsmechanismus wird die NA-Freisetzung dadurch gehemmt. Die nach mehreren Tagen einsetzende Wirkung von Zyban® scheint daher neben der dopaminergen Wirkung auf einem antisympathomimetischen Effekt zu beruhen. Die beobachteten Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, orthostatische Beschwerden und Sehstörungen ließen sich mit der antisympathomimetischen Wirkung erklären, andere Nebenwirkungen, wie Brechreiz, Übelkeit und Halluzination über den dopaminergen Effekt. Ob die Absenkung der synaptischen Noradrenalinspiegels wie bei Clonidin zu einer kompensatorischen Hochregulation postsynaptischer b-Rezeptoren und damit zu einer Sensibilisierung des sympathischen Systems führt, ist bislang unklar.

Insofern werden kardiale Vorfälle im Zusammenhang mit Bupropion bislang nur registriert. Der Hersteller räumt zwar ein, dass Daten zur Sicherheit bei KHK-Patienten fehlten, doch finden Ärzte in der deutschen Fachinformation keine (Warn)-Hinweise darauf. Anders in der amerikanischen Fachinformation: Unter "Precautions" wird ausdrücklich auf fehlende Daten bei Patienten mit Herzinfarkt und instabiler Angina pectoris hingewiesen. Dazu Dr. Lars Bergmann von Glaxo Wellcome: "Derartige Bedenken sind unbegründet. Unter den Antidepressiva galt Bupropion sogar als besonders gut geeignet für KHK-Patienten. Dennoch wurden die Ärzte in einem Schreiben über mögliche Sicherheitsbedenken bei KHK-Patienten informiert. Noch ausstehende Daten wird eine internationale Studie im Herbst nächsten Jahres liefern."

Auch der der Nikotinentwöhnung zu Grunde liegende Mechanismus von Zyban® sei noch nicht eindeutig geklärt, sagte Professor Dr. Martin Paul, Berlin, auf der Einführungspressekonferenz in Berlin. Insgesamt führe Bupropion zu einer "Sollwertverstellung" des Neurotransmitter-Umsatzes. Durch die Hemmung des Rücktransports würden der Noradrenalin- und Dopaminspiegel im synaptischen Spalt auf einem gleichmäßigen Niveau gehalten. Sie lägen unter den Spitzen während einer Nikotininhalation, vermutlich aber über dem Basisniveau eines Nichtrauchers. Bupropion wirkt daher wie Nikotin, ohne jedoch an Nikotinrezeptoren zu binden. Im Locus ceruleus imitiert anflutendes NA die stimulierende Wirkung von Nikotin und mildert Entzugserscheinungen. Erhöhte Dopaminspiegel drosseln im Belohnungszentrum (Nucleus accumbens) das Verlangen nach gewohnten Belohnungsreizen (Zigaretten, Drogen, Süßigkeiten). Bereits 1989 wurde der "Effect of bupropion on chocolate craving"(12) in einem Wissenschaftsmagazin beschrieben. Die Autoren machen auf die eher zufällige Beobachtung aufmerksam, dass zwei Depressive, die täglich 225 bis 450 mg Bupropion einnahmen, innerhalb weniger Tage ihren Heißhunger auf Schokolade verloren.

Als indirekter Dopaminagonist wurde Bupropion in den 80er Jahren auch versuchsweise in der Parkinsontherapie eingesetzt(11). Obwohl sich die Symptomatik um 30 Prozent besserte, wurde der Ansatz auf Grund häufiger Nebenwirkungen nicht weiter verfolgt. Inwieweit Schizophreniekranke durch erhöhte Dopaminspiegel unter Bupropion einem besonderen Risiko für Schübe ausgesetzt sind, bleibt offen. Halluzinationen, Depersonifikationen und manische Schübe wurden zwar bereits gemeldet, allerdings in einer Häufigkeit, die weder Zulassungsbehörden noch Hersteller zur Aussprache einer weiteren Kontraindikation veranlasste. Angesichts vieler noch ungeklärter Fragen ist der Nutzen dieser neuen Entwöhnungtherapie gegenüber herkömmlichen Methoden nur schwer zu bewerten.

  1. Hurt, R.D. et al.: N.Engl. J. Med. 1997; 337: 1195-202
  2. Jorenby, D.E. et al.: N. Engl. J. Med. 1999; 340: 685-91
  3. MCafee, T., France, E.: N. Engl. J. Med. 1998; 338: 619
  4. Hurt, R.D. et al.: N. Engl. J. Med. 1998; 338: 620
  5. Canadian ADR Newsletter 2000; 10:3-7
  6. AkdÄ: Deutsches Ärzteblatt 97: Heft 13, 31.März 2000
  7. Richter, Eva: Dt. Ärzteblatt 97, Heft 26, 30.Juni.2000, A-1836
  8. blitz-a-t vom 28. Juni 2000
  9. arznei-telegramm 2000; Jg. 31, Nr. 7
  10. Fachinformation Zyban® 150 mg Retardtabletten
  11. Goetz, CG. et al.: Neurology 1984; 34 (8): 1092-4
  12. Michell, GF. et al.: Am J Psychiatry 1989; 146 (1): 119-20
  13. Ferris, R., et al.: J Clin Psychiatry; 56: 395-401
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