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Theorie und Praxis klaffen auseinander

04.04.2005  00:00 Uhr

PHARMAZIE

Aldosteronantagonisten

Theorie und Praxis klaffen auseinander

 

von Holger Neye, Hannover

Zwei große Studien belegen den positiven Effekt einer zusätzlichen Gabe von Aldosteronantagonisten zur Standardtherapie bei Herzinsuffizienz. Allerdings scheinen diese Ergebnisse nicht ohne weiteres auf die Praxis übertragbar zu sein.

Je nach Schweregrad stehen zur Behandlung der Herzinsuffizienz ACE-Hemmer, Diuretika, Betablocker und Digitalisglykoside zur Verfügung. Der zusätzliche Einsatz eines Aldosteronantagonisten galt wegen der Gefahr einer Hyperkaliämie als relative Kontraindikation. Aus Studien der achtziger und neunziger Jahre ging jedoch hervor, dass bei einer Hypertoniebehandlung mit ACE-Hemmern das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nur vorübergehend unterbrochen wird und die Aldosteronkonzentration im Verlauf der Therapie wieder ansteigen kann.

Vor diesem Hintergrund wurde die RALES-Studie (Randomized Aldactone Evaluation Study) (1) initiiert. Sie ging der Frage nach, ob die zusätzliche Gabe von Spironolacton bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und einer verminderten Auswurffraktion des linken Ventrikels die Überlebenszeit verlängert. Alle Patienten waren auf eine Basisbehandlung mit ACE-Hemmern und Diuretika eingestellt. Einige Patienten erhielten zusätzlich ein Digitalis-Präparat. Die dreijährige Studie mit 1663 Patienten zeigte im Vergleich zu Placebo eine Reduktion der Mortalität von 46 auf 35 Prozent. Dabei war der Plasmakaliumwert trotz der geringen Spironolacton-Dosis von 25 mg in der Verumgruppe signifikant höher, klinisch jedoch nicht relevant.

Die Weiterentwicklung des Aldosteronrezeptor-Antagonisten führte zu dem strukturverwandten Eplerenon mit höherer Selektivität für Mineralocorticoidrezeptoren gegenüber Androgen- und Progesteronrezeptoren. Die EPHESUS-Studie (2) mit 6642 Patienten, die nach einem Herzinfarkt eine Herzinsuffizienz entwickelten, zeigte für die Zusatzmedikation mit Eplerenon im Vergleich zu Placebo eine Reduktion der Gesamtmortalität von 16,7 auf 14,4 Prozent. Hyperkaliämien in der Verumgruppe traten auch in dieser Studie häufiger auf. Die insgesamt niedrigere Todesrate in der EPHESUS-Studie im Vergleich zu RALES wird damit erklärt, dass die Patienten in RALES, bezogen auf die Ventrikelfunktion, durchschnittlich kränker waren. Zusätzlich wurden in EPHESUS mehr Patienten mit Betablockern behandelt als in RALES (75 versus 11 Prozent).

Nicht auf die Praxis übertragbar

Vor allem die Ergebnisse der RALES-Studie führten zu einem vermehrten Einsatz eines Aldosteronantagonisten bei der Behandlung der Herzinsuffizienz. In Deutschland verdoppelten sich die Verordnungszahlen von Spironolacton seit Publikation der Studie auf über 60 Millionen definierte Tagesdosen pro Jahr.

Allerdings scheint sich das positive Ergebnis der klinischen Studien nicht ohne weiteres auf die Praxis übertragen zu lassen. In der Provinz Ontario, Kanada, wurden für den Zeitraum von 1994 bis 2001 die Verordnungszahlen von Patienten analysiert, die älter als 66 Jahre waren, wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert wurden und eine ACE-Hemmer-Therapie erhielten (3). Bei diesen Patienten verdreifachte sich mit Veröffentlichung der RALES-Studie 1999 die Spironolactonverordnung sprunghaft von durchschnittlich 34 auf 149 pro 1000 Patienten. Die Rate der Hospitalisierungen stieg wegen Hyperkaliämie von 2,4 auf 11 pro 1000 Patienten und die damit assoziierte Mortalität erhöhte sich von 0,3 auf 2 pro 1000 Patienten (Durchschnittswerte aus einzelnen Jahresdritteln). Weiterhin konnte für die Patientengruppe im selben Zeitraum weder eine signifikante Abnahme der erneuten Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz noch der Gesamtmortalität gezeigt werden. Das positive Studienergebnis aus RALES konnte mit diesen Daten somit nicht bestätigt werden. Zudem stieg die Zahl der Hyperkaliämien und tödlichen Nebenwirkungen in dem Patientenkollektiv an. 

 

Fazit In zwei großen Studien konnte der signifikante Einfluss der Aldosteronantagonisten Spironolacton und Eplerenon in der Zusatzmedikation bei schwerer Herzinsuffizienz gezeigt werden. Hierbei scheinen lokale Effekte an den Gefäßen eine Rolle zu spielen, so dass eine Kombination mit ACE-Hemmern oder AT1-Antagonisten sinnvoll erscheint. Möglicherweise ist der absolute Nutzen bei leichten Formen der Herzinsuffizienz und beim konsequenten Einsatz von Betablockern geringer. Eine Analyse von Verordnungs- und Krankendaten zeigt, dass sich das positive Ergebnis der klinischen Studien nicht ohne weiteres auf die Praxis übertragen lässt, beziehungsweise Nebenwirkungen, die in den Studien gut kontrolliert werden konnten, vermehrt auftreten.

  

Literatur

  1. Pitt, B. et al., The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 341 (1999) 709­717.
  2. Pitt, B. et al., Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 348 (2003) 1309­21.
  3. Juurlink, D. N., Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med. 351 (2004) 543­551.

 

 

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