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Genvariante bestimmt Wirksamkeit

17.01.2005  00:00 Uhr

PHARMAZIE

Antidepressiva

Genvariante bestimmt Wirksamkeit

 

von Hannelore Gießen, München

Ob und wie rasch ein Medikament bei einem Patienten wirkt, hängt entscheidend von seinen Genen ab. Wissenschaftler haben jetzt erstmals nachgewiesen, dass Patienten – je nach individueller genetischer Ausstattung – unterschiedlich auf Antidepressiva ansprechen.

Fast jeder Fünfte muss damit rechnen, einmal im Leben an einer Depression zu erkranken. Einer der größten Risikofaktoren dabei ist die familiäre genetische Belastung. Leiden mehrere nahe Angehörige an einer Depression, steigt das individuelle Risiko, ebenfalls depressiv zu werden, auf das bis zu 15fache an. Vermutlich wird zudem auch vererbt, wie gut jemand auf eine Therapie anspricht. Die Behandlung einer Depression erfordert viel Geduld, sowohl vom Arzt als auch vom Patienten. Dauert es doch zwischen vier und acht Wochen, bis beurteilt werden kann, ob ein Wirkstoff überhaupt anspricht. Knapp einem Viertel der Patienten helfen Arzneimittel allerdings nicht ausreichend. Könnte im Vorfeld schon abgeschätzt werden, welche Patienten gut auf die Therapie ansprechen und für welche andere Behandlungsmöglichkeiten erwogen werden müssen, bliebe vielen Patienten eine quälende Wartezeit erspart.

Umso bedeutsamer ist die Entdeckung der Münchner Forscher des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie. Sie zeigten in zwei unabhängigen, kürzlich publizierten Studien, dass genetische Varianten in der Stresshormon-Übertragung darüber entscheiden, ob und wie rasch ein Antidepressivum wirkt (Nature Genetics, Online Ausgabe, 21. November 2004).

Depression als Stressreaktion

Schon länger ist bekannt, dass eine entgleiste Stressreaktion entscheidenden Anteil am Entstehen einer Depression hat. Um Gefahren rasch begegnen zu können, läuft im Körper eine biologische Kaskade ab, welche die Voraussetzung für erhöhte Aufmerksamkeit und Aktivität schafft. Dabei wird über Hypothalamus und Hypophyse der Nebennierenrinde das Signal übermittelt, verstärkt Cortisol abzusondern. Klingt diese evolutionär sinnvolle Schutzreaktion jedoch nach einiger Zeit nicht wieder ab, gerät der Körper unter Dauerstress und kann in eine Depression entgleisen. Ob nicht nur die Erkrankung selbst, sondern auch ihre Behandlung über diese Stresskaskade beeinflusst wird, untersuchten die Max-Planck-Forscher in der MARS-Studie (Munich Antidepressant Response Study).

Sie konnten in der Stresshormon-Signalübertragung eine Variante des FKBP-5-Gens identifizieren, die den Wirkungseintritt von Antidepressiva bestimmt. So zeigten Patienten mit einer charakteristischen TT-Variante des Gens bereits nach einwöchiger Behandlung mit Antidepressiva eine signifikante Verbesserung ihrer Krankheitssymptome, während Patienten mit anderen FKBP-5-Genotypen selbst nach fünf Wochen noch nicht diesen Grad an Besserung erreichten.

Dabei zeigte sich der Effekt bei selektiven Serotoninwiederaufnahme-Hemmern wie Citalopram, Trizyklika wie Amitryptilin und auch bei Mirtazapin, das die Konzentration von Noradrenalin und Serotonin im synaptischen Spalt erhöht. Trotz unterschiedlicher Wirkungsweise der Antidepressiva zeigte die Studie nahezu übereinstimmende Ergebnisse bei der Korrelation zwischen Wirkungseintritt der Medikation und bestimmten Genvarianten. Das raschere Ansprechen der einen Patientengruppe erklären die Wissenschaftler damit, dass die Wirkstoffe die Stresshormon-Signalübertragung auf mehreren Wegen beeinflussen und so die Sensitivität des Glukokortikoidrezeptors rascher verbessern. Doch der Glukokortikoidrezeptor scheint unter diesen genetischen Voraussetzungen nicht nur auf Antidepressiva schneller anzusprechen, sondern auch auf belastende Lebensereignisse. So trat bei Patienten mit TT-Genotyp eine erhöhte Anzahl an depressiven Episoden auf.

Die Ergebnisse der Studie können dazu beitragen, die Effektivität einer Therapie schon im Voraus besser abzuschätzen. Zudem bieten die vertieften Erkenntnisse über den Zusammenhang von Stressreaktion und Depression Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Wirkstoffe.

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