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Die unterschätzten Purine

09.08.2004  00:00 Uhr
Signalmoleküle

Die unterschätzten Purine

von Karen Nieber und Claudia Warstat, Chapel Hill

Adenosin und ATP sowie ihre Rezeptorsubtypen im Zentralnervensystem, in peripheren Geweben und Immunzellen waren Thema auf einem internationalen Symposium zu Nukleosiden und Nukleotiden in North Carolina. Sie stellen neue Targets bei chronischen Erkrankungen wie Schmerz, Glaukom oder Morbus Parkinson, aber auch bei Ischämien oder Entzündungen dar.

Die Forschung auf dem Gebiet der Purine hat in den letzten Jahren explosionsartig zugenommen. Purine und deren Nukleotide sind essenzielle Bestandteile aller lebenden Zellen und rufen als wichtige Signalmoleküle verschiedene biologische Effekte hervor, sagte Geoffrey Burnstock von der Royal Free and University College Medical School in London, Großbritannien. So dient etwa Adenosintriphosphat (ATP) nicht nur als Energiespeicher, Baustein der Nukleinsäuren oder Substrat für diverse Enzyme, sondern fungiert auch als Neurotransmitter.

Die Wirkungen der Purine werden über spezifische Zelloberflächenrezeptoren, den Purinrezeptoren, vermittelt, die Burnstock bereits 1978 klassifizierte. Seitdem werden die Adenosin- oder auch P1-Rezeptoren von den P2-Rezeptoren, an denen ATP, ADP, UTP und UDP (Uridindiphosphat) natürliche Liganden sind, unterschieden. Während die Adenosinrezeptoren in die vier G-Protein-gekoppelten Rezeptorsubtypen A1, A2A, A2B und A3 unterteilt werden, gliedert man die P2-Rezeptoren in die Liganden gesteuerten Ionenkanalrezeptoren P2X- und in die G-Protein-gekoppelten P2Y-Rezeptoren, von denen jeweils diverse Subtypen bekannt sind.

Als therapeutische Option für den Einsatz von Purinrezeptorliganden nannte Burnstock unter anderem die Behandlung von malignen Melanomen. Seine Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass bei Aktivierung von P2Y1- und P2X7-Rezeptoren die Anzahl der Melanomzellen signifikant abnahm – vermittelt durch eine Hemmung der Zellproliferation sowie durch Apoptose.

Neues Konzept zur Glaukomtherapie

Weltweit sind etwa 105 Millionen Menschen vom grünen Star, der dritthäufigsten vermeidbaren Erblindungsursache, betroffen. Dabei haben in vielen Fällen Prostaglandinderivate die Betablocker als Therapie der ersten Wahl überholt. Einen neuen therapeutischen Ansatz bieten nun die P2X7-Rezeptoren, welche die Arbeitsgruppe um Claire Mitchell von der University of Pennsylvania, Philadelphia, USA, an Ganglienzellen der Retina nachweisen konnte.

Erhöht sich der Augeninnendruck, wird ATP verstärkt freigesetzt. Dieses aktiviert P2X7-Rezeptoren, die den Untergang der retinalen Ganglienzellen fördern. Adenosin dagegen wirkt neuroprotektiv. Demnach könnten P2X7-Rezeptorantagonisten ein neues Target in der Glaukomtherapie darstellen.

Immunsystem wird moduliert

Wie bereits die Adenosin-Rezeptorliganden, untersuchen Forscherteams derzeit auch die P2X7-Rezeptoren auf ihre antiinflammatorischen und zytoprotektiven Wirkungen. Verschiedene Klassen von Leukozyten exprimieren neben P2Y1- und P2Y2-Rezeptoren auch P2X7-Rezeptoren, erklärte Paul Bertics von der University of Wisconsin, USA. Werden P2X7-Rezeptoren stimuliert, setzen Monozyten und Makrophagen verschiedene Entzündungsmediatoren wie Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) oder Interleukin 1β (IL-1β) frei. Zudem wird die Synthese von antiinflammatorisch wirksamen Zytokinen wie IL-10 unterdrückt. Somit hat der P2X7-Rezeptor eine Schlüsselfunktion bei der Modulation des Immunsystems inne. Selektive Antagonisten könnten laut Bertics daher ein neuer therapeutischer Ansatz bei der Behandlung von Erkrankungen sein, bei denen die Konzentrationen proinflammatorischer Mediatoren erhöht ist.

Multitarget A2A-Rezeptor

Neben P2-Rezeptoren sind aber auch Adenosin- oder P1-Rezeptoren mögliche Targets bei Entzündungsgeschehen. Das extrazelluläre Signalmolekül Adenosin initiiert zahlreiche biologische Wirkungen im ZNS und der Peripherie. Wird es nach Schädigung oder Störungen von Zellfunktionen verstärkt freigesetzt, stimuliert es die Gewebe- und Gefäßneubildung, indem es A2A-Rezeptoren aktiviert. A2A-Agonisten wirken protektiv bei Magenulcerationen, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen oder Sepsis.

Der neue A2A-Agonisten MRE0094, 2-[2-(4-Chlorophenyl)ethoxy]adenosin, zeigte in In-vivo-Versuchen eine wundheilungsfördernde Wirkung, sagte Bruce Cronstein von der New York University School of Medicine, USA. Wie frühere Befunde seiner Arbeitsgruppe, sprechen auch die neuen Ergebnisse dafür, dass A2A-Rezeptoren eine gesteigerte Angiogenese, Proliferation und Neubildung von Endothelzellen und Granulationsgewebe in den dermalen Wunden vermitteln. Die Aktivierung von A2A-Rezeptoren wirkte zudem antiinflammatorisch, da die Bildung von Entzündungsmediatoren wie TNF-α und von reaktiven Sauerstoffspezies wie O2- oder H2O2 gehemmt wurde. Großes Interesse fand die Hypothese, dass die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen einen regulatorischen Rückkopplungsmechanismus des Organismus anstößt. Infolge der Zytokin-Ausschüttung wird die Expression und Funktion der A2A-Rezeptoren stimuliert, um so den Entzündungsprozess schnell einzudämmen.

Weitere mögliche therapeutisch nutzbare A2A-vermittelte Wirkungen stellte die Arbeitsgruppe um Mark Okusa von der University of Virginia, USA, vor. Sie verwendete den A2A-Agonisten ATL313, der ebenfalls die TNF-α-Konzentration vermindert. Da er die Immunantwort moduliert und Endothelfunktionen wiederherstellt, zeigt ATL313 eine gute Wirksamkeit bei Nierenschädigungen. Der Agonist ist auf Grund seiner immunmodulatorischen Effekte möglicherweise auch bei Organtransplantationen einsetzbar, was allerdings weitere Untersuchungen bestätigen müssen. Die Arbeitsgruppe konnte ebenfalls zeigen, dass ein weiterer A2A-Rezeptoragonist, ATL146e, bei diabetischen Ratten die Albuminexkretion und die TNF-α-Produktion herabsetzt sowie funktionelle und morphologische Schäden vermindert.

Coffein lindert Parkinson

Coffein ist ein unspezifischer Antagonist an den Adenosinrezeptoren und konnte in epidemiologischen und tierexperimentellen Studien das Risiko eine Parkinsonsche Erkrankung zu entwickeln, vermindern, berichtete Michael Schwarzschild von der Harvard Medical School Boston, USA. Coffein und vor allem selektive A2A-Rezeptorantagonisten wirken neuroprotektiv, denn sie verhindern die Degeneration von dopaminergen Neuronen.

Eine Comedikation mit A2A-Antagonisten, die sich bereits in klinischer Erprobung befinden, könnte die Dosis von L-Dopa reduzieren. Doch auch wenn mäßiger Kaffeekonsum das Risiko, an Morbus Parkinson zu erkranken, verringert – ein hoher Kaffeekonsum bleibt ungesund, unterstrich Schwarzschild.

Die Wirkung von A2A- und A3-Rezeptoren an hippocampalen und corticalen Neuronen untersuchte Rodrigo Cunha von der University of Coimbra, Portugal. Demnach sind A2A-Rezeptoren an Nervenendigungen im Hippocampus, nicht aber im Striatum lokalisiert und werden vor allem bei chronischen Krankheitszuständen aktiviert. Damit eröffnen sich neue Möglichkeiten, in die neuro-immunologische Regulation bei degenerativen Erkrankungen einzugreifen. A2A-Antagonisten können die Bildung von toxischen β-Amyloid-Proteinen im Gehirn hemmen und dadurch möglicherweise vor einer Alzheimer-Demenz schützen.

Gegen Herzinfarkt und Schlaganfall

Herz- und Hirninfarkt zählen in den Industrienationen zu den häufigsten Todesursachen. Auf Grund einer cerebralen oder myokardialen Ischämie kommt es in den betroffenen Geweben zu einem Sauerstoffmangel, wodurch sich die Adenosinkonzentration im extrazellulären Raum erhöht. Adenosin wirkt hier über die Aktivierung von A1- und A3-Rezeptoren neuro- und kardioprotektiv. Die kurze Halbwertszeit und die Unfähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden schränken jedoch einen direkten therapeutischen Einsatz ein. Eine Alternative stellen stabile A1- und A3-Rezeptorliganden dar, die dahingehend bereits untersucht werden. Für sie sind verschiedene Wirkmechanismen postuliert wie antioxidative Effekte, die Aktivierung des Proteinkinase-C- oder Phospholipase-C-Signalwegs sowie die erhöhte Bildung von Stickstoffmonoxid. Auch mitochondriale ATP-sensitive Kaliumkanäle (KATP-Kanäle) könnten an der Wirkung beteilig sein, berichteten John Headrick von der Griffith University, Australien, und Karen Nieber von der Universität Leipzig, Deutschland.

Allzu euphorische Vorstellungen zur Protektion bei Ischämie relativierte jedoch Kenneth A. Jacobson vom National Institutes of Health, Bethesda, USA. A3-Rezeptoragonisten besäßen zwar cerebro- und kardioprotektive Eigenschaften, seien jedoch wegen fehlender Selektivität nicht therapeutisch einsetzbar. Vorteile bieten Neozeptoren, das heißt Rezeptorproteine mit gezielten Mutationen in der Aminosäuresequenz. Ein solcher Neozeptor wird per Gentransfer in ein bestimmtes Organ wie das Herz gebracht. „Maßgeschneiderte“ selektive Liganden (Neoliganden) mit hoher Affinität zu dem veränderten Protein können dann in sehr geringen Dosen gegeben werden, sodass nur die Neozeptoren, nicht aber natürlich vorkommende Rezeptoren aktiviert werden. Therapeutisches Potenzial für Neozeptoren sieht Jacobson in der Infarktprophylaxe.

Neue Strategie gegen Asthma

Adenosin ist dafür bekannt, dass es bei Asthmatikern, nicht aber bei gesunden Probanden zu einer Bronchokonstriktion führt. Diese Wirkung beruht auf einer akuten Aktivierung von Mastzellen, aus denen Histamin, Leukotriene und andere chemotaktische Stoffe freigesetzt werden. Igor Feoktistov von der Vanderbilt University, Nashville, USA, konnte nachweisen, dass eine Stimulation des A2B-Rezeptors maßgeblich daran beteiligt ist, dass Mastzellen proinflammatorisch wirksame Zytokine bilden und freisetzen. Daher ist ein Einsatz von selektiven A2B-Rezeptorantagonisten bei Asthma denkbar.

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass eine Akkumulation von Adenosin durch einen Defekt des Adenosin abbauenden Enzyms die Entzündung der Atemwege verstärkt, berichtete Michael Blackburn von der University Texas-Housten Medical School, Housten, USA. Demnach könnte das Enzym Adenosindeaminase eine neue Therapieoption bei entzündlichen Atemwegserkrankungen sein. Durch eine Substitution könnten die Mastzelldegranulation und Schädigungen an den Lungenalveolen verhindert werden.

 

Coffein und Schmerzmittel Coffein wird häufig in Kombination mit nicht-steroidalen Antiphlogistika zur Behandlung von Schmerzen eingesetzt. Grundlage hierfür ist die Annahme, dass der unselektive Adenosinrezeptorantagonist die analgetische Wirkung verstärkt, was Susanna Hourani von der University of Surrey, Guildford, Großbritannien, jedoch nicht bestätigen konnte. Ihre Untersuchungen an Mäusen ergaben vielmehr, dass die schmerzlindernde Wirkung von Paracetamol in Anwesenheit von Coffein signifikant abgeschwächt ist. Falls sich diese Ergebnisse bestätigen, müsste der Einsatz von Schmerzmittelkombinationen mit Coffein neu überdacht werden.

 

Anschrift der Verfasserinnen:
Professor Dr. Karen Nieber, Apothekerin
Dipl.-Pharm. Claudia Warstat
Institut für Pharmazie
Universität Leipzig
Liebigstraße 18
04103 Leipzig
warstat@rz.uni-leipzig.de
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