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Die Qualität von Acetylcystein-Fertigarzneimitteln

09.08.1999
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-PharmazieGovi-VerlagREIHENUNTERSUCHUNG

Die Qualität von Acetylcystein-Fertigarzneimitteln

von Syed Laik Ali, Jürgen Meins und Christine Theis, Eschborn

Acetylcysteinhaltige Fertigarzneimittel riechen häufig nach Schwefelverbindungen. In einer vergleichenden Reihenuntersuchung analysierte das ZL die Geruchseigenschaften und weitere Qualitätsparameter von 40 Handelspräparaten. Die geprüften Produkte zeigten eine ordnungsgemäße Qualität.

Acetylcystein gehört zu den am häufigsten oral verordneten Expektorantien. Es wird vorwiegend als Brause-, Trinktablette oder Granulat angeboten. Oftmals berichten Patienten von einem ausgeprägten Geruch nach Schwefelverbindungen, den sie beim Öffnen der Verpackung bemerken. Ein großer Teil der Anwender hält deshalb die pharmazeutische Qualität des Fertigarzneimittels für nicht angemessen, was zu Beanstandungen führt. Zahlreiche acetylcysteinhaltige Fertigarzneimittel, die dem Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) in den letzen Jahren über die Arzneimittelkommission eingereicht wurden, zeigten einen solchen unangenehmen Geruch. Eine vergleichende Untersuchung von acetylcysteinhaltigen Fertigarzneimitteln erschien im Hinblick der sich mehrenden Beanstandungen wegen unangenehmen Geruch angebracht. Wir wollten mit dieser Untersuchung speziell diesen Sachverhalt thematisieren und den pharmazeutischen Unternehmern die Geruchsproblematik deutlich machen. Den zahlreichen Reklamationen der Verbraucher ist somit Rechnung getragen.

Ausgewählt wurden Fertigarzneimittel mit 600 mg Acetylcystein, die am 7. April 1998 in der ABDA-Datenbank aufgenommen waren. Soweit erhältlich, wurden jeweils zwei unterschiedliche Chargen untersucht, die einerseits vom pharmazeutischen Großhandel bezogen und andererseits vom jeweiligen pharmazeutischen Unternehmer erbeten wurden. Von insgesamt 49 in der ABDA Datenbank aufgeführten Fertigarzneimitteln waren 8 Arzneimittel nicht mehr im Handel. Bei 5 Arzneimitteln wurden keine Chargenproben vom pharmazeutischen Unternehmer zur Verfügung gestellt. Von neun Fertigarzneimitteln waren zum Zeitpunkt der Untersuchung keine anderen Chargen, als die bereits über den pharmazeutischen Großhandel zugesandten Muster, erhältlich (Tabelle 1).

Die Ergebnisse des Produktes Bisolvon® NAC 600 Brausetabletten wurden auf Wunsch des pharmazeutischen Unternehmers nicht in die Veröffentlichung einbezogen, da dieses demnächst vom Markt genommen wird. Eventuelle zwischenzeitliche Änderungen der Marktsituation blieben unberücksichtigt. Die Verwendbarkeitsfrist besaß bei allen Fertigarzneimitteln zum Zeitpunkt der Untersuchung ihre Gültigkeit.

Methodischer Teil

Zur Bestimmung der pharmazeutischen Qualität der in diese Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel wurden Methoden nach Ph. Eur. 97 sowie ZL-validierte Verfahren angewendet. Eine Arzneibuchmonographie für feste Arzneiformen von Acetylcystein ist im britischen Arzneibuch BP 98 oder der amerikanischen USP 23 nicht aufgeführt. Die Fertigarzneimittel wurden hinsichtlich Identität, Gleichförmigkeit der Masse, Gehalt, Geruchseigenschaften und Verunreinigungen untersucht.

Die Identität von Acetylcystein wurde im Rahmen der Gehaltsbestimmung ermittelt, indem die Retentionszeit von Acetylcystein der Referenzlösung mit der der Prüflösung vergleichend bewertet wurde.

Die Bestimmung der Gleichförmigkeit der Masse wurde nach Ph. Eur. 1997, 2.9.5 mit 20 Einheiten durchgeführt.

Die Bestimmung des Gehaltes von Acetylcystein, bezogen auf die Deklaration, erfolgte nach einem validierten ZL-Prüfverfahren unter Verwendung eines Referenzstandards mittels HPLC und UV-Detektion bei 220 nm. Für die Untersuchung wurden jeweils 5 Einheiten eines Präparates zerkleinert, in einen 500 ml Messkolben gegeben und mit etwa 300 ml Lösungsmittelgemisch versetzt. Das Gemisch, bestehend aus 970 Volumenteilen Wasser, 30 Volumenteilen Acetonitril und 0,5 g Natriumbisulfit, wurde mit Phosphorsäure auf pH 3 eingestellt. Der Messkolben wurde kräftig geschüttelt, 5 Minuten im Ultraschallbad behandelt und anschließend mit dem Lösungsmittel zum Volumen aufgefüllt. Von dieser Stammlösung wurden jeweils 2 ml in einen 25 ml Messkolben pipettiert und mit dem Lösungsmittel verdünnt. Unmittelbar nach Herstellung der Probe- beziehungsweise Referenzlösungen wurden diese direkt in die HPLC injiziert.

Als mobile Phase wurde eine Mischung aus 970 Volumenteilen Wasser und 30 Volumenteilen Acetonitril nach Einstellung mit Phosphorsäure auf pH 3 verwendet. Als Trennsäule diente eine LiChrosorb RP 18, 5 µm, 250 x 4 mm. Die Einspritzmenge betrug 20 µl und die Flussrate war 1 ml/min.

Die Bestimmung der Geruchseigenschaften bezüglich schwefelhaltiger Verbindungen wurde von drei unabhängigen Prüfern organoleptisch bewertet. Für die Geruchsklassifizierung wurden drei Prüfbedingungen herangezogen. Die Bewertung des Geruchs erfolgte zunächst direkt nach dem Öffnen des Primärpackmittels. Weiterhin wurde eine Untersuchung, gemäß Ph. Eur. 1997, 2.3.4 nach 15-minütigem offenen Stehenlassen durchgeführt. Anschließend wurde der Geruch nach bestimmungsgemäßem Auflösen beziehungsweise Suspendieren der Arzneiform in Wasser überprüft. Die Prüfer ordneten den Geruch jeweils einer der drei folgenden Kategorien zu: kein Geruch (Kategorie 1), leichter Geruch (Kategorie 2) oder starker Geruch (Kategorie 3) nach Schwefelverbindungen. Ausschlaggebend für das Gesamturteil eines Fertigarzneimittels für jeweils eine Prüfbedingung war die von mindestens einem Prüfer zugeordnete höchste Geruchskategorie. Ein spezifischer Aromageruch wurde bei den jeweiligen Chargen von den Prüfern wahrgenommen und berücksichtigt. An einem Tag wurde der Geruch von maximal 5 Chargen überprüft, um einer Gewöhnung der Geruchswahrnehmung entgegenzuwirken.

Die Retentionszeiten von den Verunreinigungen A (L-Cystin), B (L-Cystein), C (N,N-Diacetylcystin) und D (N,S-Diacetylcystein) wurden mit der HPLC-Methode stichprobenweise ermittelt.

Ergebnisse und Diskussion

Alle Fertigarzneimittel zeigten im Chromatogramm der Untersuchungslösung einen Peak bei einer Retentionszeit, die der Retentionszeit des Acetylcystein-Peak im Chromatogramm der Referenzlösung entsprach. Eine Störung der Identitätsbestimmung durch Hilfsstoffe konnte nur bei dem Fertigarzneimittel Phamuc 600 mg (Nr. 35) beobachtet werden. Hierbei war die stark abweichende Peaksymmetrie auffällig. Durch Injektion einer Placebomischung konnte die Vermutung bestätigt werden, dass der Acetylcystein-Peak möglicherweise durch Hilfsstoffe beeinflusst wurde.

Die Prüfung auf Gleichförmigkeit der Masse entsprach bei allen Mustern den Anforderungen der Monographie der Ph. Eur. 1997, 2.9.5 (Tabelle 2). Dabei dürfen je nach Arzneiform, hier entweder nichtüberzogene Tabletten/Filmtabletten oder nichtüberzogene Granulate/Pulver, und Durchschnittsmasse (die bei jeder Formulierung über 250 mg lag) zwei Einheiten mehr als ± 5 Prozent beziehungsweise weniger als ± 7,5 Prozent vom Mittelwert abweichen. Bei keiner Einheit wich die Masse um mehr als das Doppelte des entsprechenden Prozentsatzes ab.

Die Gehaltsbestimmung erfolgte nach einem validierten ZL-Prüfverfahren. Durch die Validierung des Verfahrens wurde unter anderem sichergestellt, dass die bekannten Verunreinigungen A (L-Cystin), B (L-Cystein), C ( N,N-Diacetylcystin) und D (N,S-Diacetylcystein) die Gehaltsbestimmung von Acetylcystein in den Fertigarzneimitteln nicht stören (1). Die Zuordnung der Verunreinigungen A und B war bei allen Präparaten durch interferierende Hilfsstoffe aus der Matrix der Probelösungen nicht möglich.

Die Ergebnisse der Bestimmungen des Durchschnittsgehaltes sind in Tabelle 2 dargestellt. Mit Ausnahme des Fertigarzneimittels Mucocedyl 600 (Nr. 25, zwei Chargen) mit einem Durchschnittsgehalt von 94,9 und 92,3 Prozent lagen alle Werte zwischen 95 und 105 Prozent. Die Untersuchung möglicher Einflüsse der jeweiligen Hilfsstoff-Zusammensetzungen auf das analytische Verfahren wurde als nicht relevant erachtet.

Für das Fertigarzneimittel Phamuc 600 mg (Nr. 35, Charge 366048) zeigte sich das ZL-Verfahren als nicht ausreichend selektiv infolge von Störungen durch Hilfsstoffe. Die Bestimmung erfolgte deshalb nach einem spezifischen Prüfverfahren des Herstellers. Der Gehalt betrug damit 99,2 Prozent der deklarierten Menge an Acetylcystein.

Ergebnisse der Geruchsbestimmung

Insgesamt wurden 66 Chargen von 40 Fertigarzneimitteln untersucht. Die voneinander unabhängigen Ergebnisse der jeweiligen Prüfbedingungen wurden ausgezählt und graphisch dargestellt (Tabelle 3). Die Abbildung lässt keine Rückschlüsse zu, wie sich der Geruch einzelner Chargen im Verlauf der Prüfbedingungen entwickelt hat. Hierzu muss die Tabelle 3 herangezogen werden.

Bei der Auswertung der erhaltenen Ergebnisse des Geruches nach schwefelhaltigen Verbindungen konnte bei 21 Chargen (31,8 Prozent) kein Geruch, bei 39 Chargen (59,1 Prozent) ein leichter Geruch und bei 6 Chargen (9,1 Prozent) ein starker Geruch direkt nach dem Öffnen des Primärpackmittels beobachtet werden. Nach 15-minütigen Stehenlassen (Prüfung auf Geruch nach Ph. Eur. 1997, 2.3.4) zeigten 32 Chargen (48,5 Prozent) keinen Geruch, 31 Chargen (47,0 Prozent) einen leichten Geruch und nur noch 3 Chargen (4,5 Prozent) einen starken Geruch nach schwefelhaltigen Verbindungen. Wurden die einzelnen Fertigarzneimittel bestimmungsgemäß in Wasser aufgelöst beziehungsweise suspendiert, war bei 47 Chargen (71,2 Prozent) kein Geruch, bei 16 Chargen (24,2 Prozent) ein leichter Geruch und bei 3 Chargen (4,5 Prozent) ein starker Geruch nach schwefelhaltigen Verbindungen wahrzunehmen. Häufig war der Geruch der zugesetzten Aromastoffe nach diversen Früchten intensiv. Allerdings wurde der penetrante Geruch nach Schwefelverbindungen auch neben den Aromazusätzen wahrgenommen.

Vier Fertigarzneimittel, von denen jeweils zwei Chargen untersucht worden sind (Acemuc 600, Brausetabletten; Acemuc 600 dispers, Filmtabletten; Bromuc 600, Brausetabletten; Fluimucil long, Brausetabletten) waren vom Geruch her einwandfrei. Bei diesen Produkten konnte unter keiner Prüfbedingung eine Geruchsbeeinträchtigung festgestellt werden (Tabelle 3). Dies entsprach 12 Prozent aller untersuchten Chargen.

Verunreinigungen

Die Retentionszeit von Acetylcystein betrug circa 5 Minuten. Weiterhin wurden die Retentionszeiten der Verunreinigung A (circa 2,1 Minuten), B (circa 2,2 Minuten), C (circa 13,2 Minuten) und D (circa 13,6 Minuten) ermittelt (1).

Ein direkter Zusammenhang zwischen der Verunreinigung C und einem leichten Geruch nach Schwefelverbindungen konnte bei unseren stichprobenartig durchgeführten Untersuchungen nicht festgestellt werden (Tabelle 4). Allerdings war bei einem starkem Geruch nach Schwefelverbindungen die Verunreinigung D qualitativ nachzuweisen. Nur bei den stark riechenden Proben war die Prüfung auf die Verunreinigung C und D jeweils positiv (Tabelle 4).

Zusammenfassende Bewertung und Schlussfolgerung

Insgesamt belegen die Ergebnisse der vergleichenden Untersuchung für die Fertigarzneimittel eine ordnungsgemäße Qualität hinsichtlich Identität und Gehalt.

Bei zwei Drittel der am Markt befindlichen Fertigarzneimittel fiel ein schwefelähnlicher Geruch auf. Diese stammen von Zersetzungen des Acetylcysteins in Spuren, bei deren Verlauf Schwefelverbindungen gebildet werden. Eine signifikante Abnahme des Gehaltes an Acetylcystein bei Proben mit ausgeprägtem schwefeligen Geruch nach dem Öffnen der Verpackung war nicht festzustellen. Dieser Umstand lässt sich darauf zurückführen, dass die menschliche Nase Verbindungen wie Schwefelwasserstoff schon ab 0,01 ppm wahrnimmt (2). Diese Konzentration bedeutet nicht zwangsläufig eine nicht mehr tolerierbare Zersetzung des Arzneistoffs. Der Wert von 0,01 ppm entspricht einer Konzentration von 0,000001 Prozent. Die ICH-Richtlinien lassen für unbekannte organische Verunreinigungen eine Grenze von < 0,1 Prozent zu (3).

Von 45 Chargen (31 Produkte), die nach dem Öffnen einen leichten oder starken Geruch nach Schwefelverbindungen aufwiesen, blieben nach dem bestimmungsgemäßen Auflösen oder Suspendieren noch 19 Chargen (42,2 Prozent, 15 Produkte) mit einem Geruch nach Schwefelverbindungen auffällig, wobei man den Geruch von zugesetzten Aromastoffen berücksichtigte.

Für Patienten ist die Entnahme der Arzneiform als erster Kontakt mit dem Medikament entscheidend. Schon hier sollte der Patient nicht mit dem unangenehmen Geruch nach Schwefelverbindungen konfrontiert werden. Je nachdem wie intensiv die Arzneiform riecht oder wie empfindlich der Patient reagiert, könnte ein Ekelgefühl ausgelöst werden, und er nimmt die trinkfertige Lösung nicht ein.

Von den insgesamt 66 untersuchten Chargen (40 Fertigarzneimittel) waren 8 Chargen (5 Fertigarzneimittel) Granulate beziehungsweise Pulver. Diese zeigten im Vergleich zu anderen Arzneiformen bei keiner Prüfbedingung einen starken Geruch nach Schwefelverbindungen (Tabelle 3).

Selbst bei einem wahrnehmbaren Geruch nach Schwefelverbindungen entsprachen die Gehaltswerte von Acetylcystein der Deklaration. Die Art der Zusammensetzung und Herstellung der Arzneiform sowie anschließende Lagerung könnten für eine sehr geringfügige Zersetzung von Acetylcystein und die Entstehung der geruchsverursachenden Schwefelwasserstoffverbindungen von Bedeutung sein. In Frage kämen auch die im Arzneistoff Acetylcystein vorhandene Spurenverbindungen, die dann den Geruch in der Arzneiform verstärken. Der Arzneistoff Acetylcystein wird nach dem Ph. Eur. 97 geprüft. Hier ist eine umfangreiche HPLC Prüfung auf die Verunreinigungen A, B, C, D bereits vorgesehen. Es ist den pharmazeutischen Unternehmern zu empfehlen, diese Prüfung zusätzlich um eine organoleptische Geruchsprüfung zu erweitern.

Die sachgemäße trockene Lagerung der Fertigarzneimittel ist entscheidend. Auf die richtige Lagerung wird auf dem Primärpackmittel, Umkarton oder der Packungsbeilage hingewiesen. Wenn der Verschluss des Tablettenrohrs nicht intakt ist , das Präparat nach Entnahme nicht ordnungsgemäß verschlossen oder an einem feuchten Platz gelagert wird, muss der Patient mit einer Zersetzung von Acetylcystein und sehr starkem Geruch nach schwefelhaltigen Verbindungen rechnen.

Das ZL hat zahlreiche acetylcysteinhaltige Fertigarzneimittel im Auftrag der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker untersucht, bei denen die Tabletten im Rohr fest zusammengebacken waren. Oft war der Verschluss total verklebt und die Packung roch intensiv nach Schwefelverbindungen. Darüber hinaus wurden in einigen Fällen mechanische Schäden des Tablettenrohres, beispielsweise Risse, festgestellt. Dadurch gelangte Feuchtigkeit in das Rohr und verursachte die Zersetzung von Acetylcystein und den sehr unangenehmen Geruch nach Schwefelverbindungen. Die Akzeptanz des Arzneimittels beim Verbraucher ist dann am größten, wenn das Produkt gleich nach dem Öffnen des Primärpackmittels nicht oder nur kaum nach Schwefelverbindungen riecht.

Appendix

Gemäß dem Beschluss der Mitgliederversammlung des Zentrallaboratoriums Deutscher Apotheker e. V. werden die Ergebnisse von Reihenuntersuchungen des ZL vor der Publikation den betreffenden pharmazeutischen Unternehmen zur Stellungnahme übersandt. Daraufhin erreichten uns unter anderem folgende Anmerkungen:

Die Firma Verla-Pharm Arzneimittelfabrik merkte an, dass sowohl der Arzneistoff, der in allen Prüfkriterien den Anforderungen des Ph. Eur. entspricht, als auch die Darreichungsform selbst einen leichten Schwefelgeruch zeigen würde. Das verwendete Blaubeeraroma, das den Geruch nicht vollständig überdecken könne, würde im Laufe der Lagerung etwas abnehmen und der Schwefelgeruch leicht zunehmen. Eine leichte Zunahme der Verunreinigungen N,N-Diacetylcystin und N,S-Diacetylcystein nach der gültigen Zulassungsdokumentation sei erlaubt. Weiterhin wurde darauf aufmerksam gemacht, dass alle Brausetabletten aromatisiert wären und daher eine Geruchsbeurteilung auf Schwefelverbindungen nur unter Berücksichtigung des jeweiligen Aromas durchgeführt werden könnte. So würden die Aromen den Schwefelgeruch unterschiedlich stark überdecken.

Die Firma Aliud Pharma GmbH & Co. KG überprüfte ihr Fertigarzneimittel auf Geruchseigenschaften nach unseren Prüfbedingungen und kam zum Teil zu abweichenden Ergebnissen. Der pharmazeutische Unternehmer wies darauf hin, dass der sehr schwache Geruch des Fertigarzneimittels keine Beeinträchtigung der Einnahme und deren Wirksamkeit darstelle. Nach dem Auflösen der Brausetablette sei ein Geruch nach Zitrone wahrnehmbar.

Die Firma Hermes Arzneimittel GmbH, die Firma Merck Produkte Vertriebsgesellschaft & Co und das Unternehmen Bayer Vital GmbH & Co. KG (Lohnhersteller sei Hermes) führten ebenfalls eine Geruchsüberprüfung ihrer Fertigarzneimittel entsprechend unseren Prüfbedingungen durch. Hierbei wurden unsere Ergebnisse jeweils bestätigt. Alle im Absatz genannten Firmen merkten weiterhin folgendes an: Bereits der Arzneistoff habe einen schwefelartigen Eigengeruch, selbst wenn die Grenzwerte der Verunreinigungen weit unterschritten werden. Es wurde betont, dass ein entsprechender Aromagehalt den Geruch nach Schwefelverbindungen überdecken könnte, eine Überaromatisierung von Brausetabletten jedoch nicht erwünscht wäre. Nach den Erfahrungen der pharmazeutischen Unternehmer zeigten die Verunreinigungen N,N-Diacetylcystin und N,S-Diacetylcystein einen deutlich schwefelartigen Geruch, der je nach Klimazone bei der Lagerung zunähme. Dies zeigten auch entsprechende Stabilitätsuntersuchungen. Bekannt sei, dass schon geringste Konzentrationen bei besonders empfindlichen Personen einen sehr unangenehmen Geruchseindruck hinterlassen. Entscheidend für den Patienten sei die gebrauchsfertige Lösung, die bei den untersuchten Fertigarzneimitteln keinen schwefelartigen Geruch aufwies. Man habe eine Geschmacksoptimierung durch die Wahl eines geeigneten Aromas vorgenommen.

Die Firma Pharbita GmbH überprüfte insbesondere die Geruchseigenschaften von Acetyst PB 600 mg Trinktabletten der Charge 01907 und kam zu abweichenden Ergebnissen. Das Fertigarzneimittel solle nach dem Auflösen nach Zitrone riechen, später sei der Geruch eher als "typisch für Acetylcystein" zu bezeichnen.

Die Firma Boehringer Ingelheim Pharma KG (Vertriebslinie Thomae) empfahl uns, ihr Fertigarzneimittel Bisolvon NAC 600 Brausetabletten nicht mehr in die Veröffentlichung einzubeziehen, da es demnächst aus dem Handel genommen werden soll.

Die Firma Atid Pharma teilte uns unter anderem mit, dass bereits bei dem reinen Wirkstoff der typische Geruch vorhanden sei, dieser jedoch die Stabilität des Produktes nicht beeinträchtige. Die Ergebnisse der Haltbarkeitsprüfungen würden keine über die Toleranzgrenzen hinausgehenden Mengen an Zersetzungsprodukten aufweisen.

Die Firma Acis Arzneimittelvertrieb GmbH merkte an, dass eine leichte Geruchsbeeinträchtigung nicht unterbunden werden kann, da bereits der Wirkstoff einen deutlich schwefelartigen Geruch habe.

Die Firma Klinge Pharma GmbH ließ uns ein Schreiben zukommen, indem sie der Veröffentlichung der Ergebnisse ihres Produktes zustimmt.

Die Firma Fatol Arzneimittel GmbH wies uns unter anderem darauf hin, dass Acetylcystein einen typisch schwefelartigen Geruch habe, dieser allerdings auch sehr subjektiv empfunden würde. Bei schwefelhaltigen Verbindungen könnten Gewöhnungseffekte auftreten, so dass anfänglich wahrgenomme Gerüche mit der Zeit immer schwächer würden (innerhalb einer Probenreihe mit zum Beispiel 10 Proben). Weiterhin wird ergänzt, dass die Aromastoffe in den ACC-haltigen Fertigarzneimitteln diesen typischen Geruch überdecken und gleichzeitig eine eigene mehr oder weniger angenehme Geruchskomponente darstellen sollten.

Die Firma Temmler Pharma GmbH überprüfte die in die Untersuchung einbezogenen Chargen sowie weitere Chargen ihres Fertigproduktes bezüglich der Geruchseigenschaften. Dem Unternehmer war besonders wichtig, dass die trinkfertigen Lösungen keinen Geruch nach Schwefelverbindungen aufweisen. Der Wirkstoff sei geruchsfrei oder von einem geringen Geruch begleitet. Der Geruch nehme bei ungünstiger Lagerung zu. Es solle der Hinweis auf empfohlene Lagerungstemperatur und Feuchteschutz beachtet werden.

Die Firma Dumex GmbH merkte an, dass der Geruch nach Schwefelverbindungen typisch für Acetylcystein wäre und nicht vollständig unterdrückt werden könnte. Selbst beim Arzneistoff Acetylcystein wäre ein deutlich schwefelartiger Geruch festzustellen. Dieser sei besonders unangenehm, wenn die Brausetabletten zu feucht beziehungsweise das Packmittel undicht sei.

Literatur:

  1. Aigner, A., et al., Untersuchungen über die Stabilität von N-Acetyl-L-cystein in wässrigen Lösungen. Ph. Ind. 56, Nr. 2 (1994).
  2. Hommel, Handbuch der gefährlichen Güter. 6. Auflage, Blatt 185, Springer Verlag, Heidelberg 1997.
  3. Note for Guidance, Impurities of New Drug Substances (CPMP/ICH/142/95), Impurities of New Drug Products (CPMP/ICH/282/95).

Für die Verfasser:
Dr. Syed Laik Ali,
Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker
Carl-Mannich-Strasse 20
65760 EschbornTop

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E-Mail: redaktion@govi.de

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