Endothelin-Antagonist bei pulmonaler Hypertonie

von Daniel Rücker, Wiesbaden

Der Endothelin-Antagonist Bosentan (Tracleer®) verbessert Symptome und hämodynamische Parameter von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie.

Nach den Ergebnissen einer randomisierten Doppelblindstudie mit 213 Patienten, die an primärer oder Sklerodermie-assoziierter pulmonaler Hypertonie im NYHA-Stadium 111 oder IV litten, verbesserte sich die 6-Minuten-Gehstrecke gegenüber Placebo signifikant, erklärte Dr. Horst Olschewski von der Universitätsklinik Gießen auf einer Veranstaltung des Herstellers Actelion am 8. April in Wiesbaden. Zudem konnte die Progression der Erkrankung signifikant verlangsamt werden. Zuvor hatte eine Pilotstudie mit 32 Patienten ergeben, dass die Substanz außerdem den mittleren Pulmonalarterien-Druck und den Gefäßwiderstand leicht senkte.

In beiden Studien erwies sich die Dosierung von initial zweimal 62,5 mg über vier Wochen und anschließend zweimal 125 mg als geeignet. Höhere Dosierungen bewirkten keine Therapieverbesserung bei zunehmenden Nebenwirkungen. Im Vordergrund stand hierbei die Erhöhung der Transaminasen, Synkopen (kurze Bewusstlosigkeit) und Gesichtsrötung. Seltener traten Husten, Schwindel und Dyspnoen auf.

Die pulmonale, arterielle Hypertonie äußere sich in der Regel zunächst in einer fortschreitenden Belastungsdyspnoe. Später komme eine Rechtsherzinsuffizienz hinzu, beschrieb Dr. Marius Hoeper von der Medizinischen Hochschule Hannover den Krankheitsverlauf. Die Prognose der Krankheit ist sehr schlecht. Die Patienten haben nur eine Lebenserwartung von wenigen Jahren.

Für die Therapie stehen heute mehrer Medikamente zur Verfügung. Mittel der Wahl sei ein inhalatives Stickstoffmonoxid. Bei erhaltener Reagibilität der Lungenarterie senke die Behandlung mit Calciumantagonisten den Pulmonalisdruck, so Hoeper weiter. Seit einigen Jahren ergänzen Prostazyklin-Derivate die Palette der Präparate. Damit lasse sich die Lungentransplantation als Ultima Ratio hinausschieben. Im Vergleich zu den etablierten Präparaten habe der Angiotensin-Antagonist Bosentan den Vorteil, dass es als Tablette peroral eingenommen werden könne.

Endothelin ist einer der stärksten bekannten natürlichen Vasokonstriktoren. Das Peptid besteht aus 21 Aminosäuren und kommt in drei Isoformen (ETl-3) vor. Beim Menschen dominiert die Isoform 1. Wie Professor Dr. Heyo Kroemer, Universität Greifswald sagte, korreliert der ET1-Spiegel eng mit dem Ausmaß der pulmonalen Hypertonie.

Seine vasokonstriktorische Wirkung entfaltet die Substanz über ETA-Rezeptoren auf glatten Gefäßmuskel und Herzmuskelzellen. ETB-Rezeptoren finden sich auf Gefäßmuskelzellen aber auch auf Endothelzellen. Sie vermitteln neben der Vasokonstriktion auch Zellproliferation, Fibrose, Apoptose und Aldosteronfreisetzung aus der Nebennierenrinde.

Bosentan ist ein kompetitiver Agonist zu Endothelin. Seine Affinität zu ETA-Rezeptoren ist etwas höher als zu ETB-Rezeptoren. Die Bioverfügbarkeit nach peroraler Gabe liegt bei 50 Prozent. Es bindet zu mehr als 98 Prozent an Plasmaalbumin. Die Halbwertszeit liegt bei 5,4 Stunden. Da Bosentan über Cytochrom P450 3A4 und 2C9 verstoffwechselt werde, seien Interaktionen mit anderen Arzneimitteln wahrscheinlich, so Kroemer. Bei Einnahme von Ciclosporin sei es deshalb kontraindiziert. Weitere Kontraindikationen sind mittlere bis schwere Leberfunktionsstörungen, Überempfindlichkeit gegenüber der Substanz, erhöhte Leber-Aminotransferasen und Schwangerschaft.

Nach Angaben von Actelion ist Bosentan bereits in der Schweiz, Kanada und den USA zugelassen. Mit der Zulassung in der Europäischen Union rechnet das Unternehmen im Sommer.

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