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Adalimumab – humaner Antikörper gegen TNF-α

02.02.2004
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Arzneistoffprofil

Adalimumab – humaner Antikörper gegen TNF-α

von Thilo Bertsche und Martin Schulz*, Berlin

*) unter Mitarbeit von Hartmut Morck und Rolf Thesen

Adalimumab ist der erste als „rein human“ bezeichnete monoklonale Antikörper gegen Tumornekrosefaktor-α (TNF-α). Er vermindert entzündliche und degenerative Prozesse einer rheumatoiden Arthritis, indem er TNF-α-vermittelte biologische Funktionen hemmt. Derzeit wird Adalimumab auch zur Behandlung anderer Autoimmunerkankungen wie Psoriasis untersucht, in deren Pathogenese TNF-α ebenfalls eine wichtige Rolle spielt.

Eine effektive Therapie der chronischen Polyarthritis in den beiden ersten Jahren nach Diagnosestellung gilt heute als entscheidend für den weiteren Krankheitsverlauf. Die rheumatischen Entzündungen müssen in diesem Zeitraum wirkungsvoll unterdrückt werden, da sonst eine Destruktion der betroffenen Gelenke droht. Basistherapeutika sollten frühzeitig eingesetzt werden, um eine Remission mit verminderten klinischen und laborchemischen Entzündungszeichen zu erreichen. Möglichst rasch sollte auch die Bewegungsfähigkeit des Patienten wiederhergestellt werden, da ansonsten die Muskelmasse abnimmt und die Gelenkkapseln in ihrer Funktion beeinträchtigt werden können.

Neben physikalischen Maßnahmen werden insbesondere zur kurzfristigen symptomatischen Therapie nicht steroidale Antirheumatika eingesetzt. Bei hochaktiver Arthritis finden Glucocorticoide temporär bis zum Wirkungseintritt der Basistherapeutika zum Teil auch längerfristig als Low-dose-Steroidtherapie Verwendung. Es ist zu beachten, dass Glucocorticoide allein das Ulcusrisiko kaum erhöhen, nicht steroidale Antirheumatika um den Faktor 4, die Kombination dieses Risiko jedoch um den Faktor 15 steigert. Insbesondere bei der Kombination ist deswegen eine Ulcusprophylaxe unabdingbar.

Daneben werden Basistherapeutika, auch krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs = disease modifying antirheumatic drugs) genannt. Charakteristisch für alle Basistherapeutika ist ihr verzögerter Wirkungseintritt von zwei bis drei Monaten beziehungsweise vier Wochen bei Methotrexat. Der Folsäureantagonist gilt wegen seiner guten Verträglich- und Wirksamkeit als Mittel der Wahl bei mittelschwerer und schwerer rheumatoider Arthritis. Bewährt hat sich niedrigdosiertes Methotrexat, so dass 7,5 bis 20 mg einmal pro Woche appliziert werden. Am Tag der Methotrexateinnahme sollten nicht steroidale Antirheumatika nicht verabreicht werden, weil sie die Ausscheidung von Methotrexat hemmen. Wegen teratogener Eigenschaften ist ein Konzeptionsschutz bei Frauen im entsprechenden Alter dringend erforderlich.

Neben dem Folsäureantagonisten werden weitere Basistherapeutika als Second-line-Therapie oder bei Versagen der Methotrexat-Monotherapie innerhalb von drei Monaten in Kombination angewandt. Als bevorzugte Kombinationen werden Methotrexat zusammen mit Sulfasalazin (zum Beispiel Azulfidine® RA) oder Hydroxychloroquin (Quensyl®) eingesetzt. Des Weiteren stehen Alkylantien wie Cyclophosphamid, Goldverbindungen, Penicillamin und Ciclosporin zur Verfügung. Der Inhibitor der Dihydroorotatdehydrogenase Leflunomid (Arava®) – gerade wegen Todesfällen in Japan in den Schlagzeilen – ist als neueres DMARD auf dem Markt.

Seit kurzem ergänzen die so genannten Biologicals, zum Beispiel Antikörper oder lösliche Rezeptoren, die Therapieoptionen. Während bei den klassisch-chemischen DMARDs der genaue Mechanismus meist multifaktoriell und häufig nicht genau bekannt ist, richten sich die gentechnologisch gewonnen Biologicals gezielt gegen definierte am Entzündungsgeschehen beteiligte Mediatoren. Der monoklonale Antikörper gegen TNF-α Infliximab (Remicade®), das lösliche TNF-α-Rezeptorfusionsprotein Etanercept (Enbrel®) sowie der Interleukin-1-Rezeptorantagonist Anakinra (Kineret®) sind bereits in die Therapie eingeführt. Nun reiht sich Adalimumab in diese Klasse der Biologicals ein (1).

 

Arzneimittelprofil Adalimumab ist der wirksame Bestandteil des Fertigarzneimittels Humira® 40 mg Injektionslösung der Firma Abbott Laboratories. Jede Einzeldosis-Fertigspritze à 0,8 ml enthält 40 mg Adalimumab. Als Hilfsstoffe werden verwandt: Mannitol, Zitronensäuremonohydrat, Natriumcitrat, Natriumdihydrogenphosphatdihydrat, Dinatriummonohydrogenphosphatdihydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid sowie Wasser für Injektionszwecke (4).

 

Gentechnologische Klassifikation

Adalimumab ist ein rekombinanter monoklonaler Antikörper, der gentechnologisch in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) mithilfe der Phagen-Antikörper-Display-Technik gewonnen wird. Mit dieser rekombinaten DNA-Technik werden Antikörper in Säugetierzellen gebildet, die variable humane schwere und leichte Ketten sowie konstante humane IgG1:κ-Regionen besitzen.

Adalimumab ist der erste Antikörper, der als „rein human“ bezeichnet wird. Da Antikörper gegen TNF-α jedoch physiologisch im gesunden Organismus nicht vorkommen, bedeutet „rein human“, dass seine Fab- und Fc-Regionen mit im Menschen normalerweise vorkommenden Antikörpern weitestgehend identisch sind. Murine Anteile wie bei rein murinen, aber auch chimären oder humanisierten Antikörpern sind nicht enthalten. Adalimumab besteht aus 1330 Aminosäuren und hat eine Molmasse von 146 kD (2, 3).

Indikationen und Anwendungen

Adalimumab ist zugelassen zur Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika, einschließlich Methotrexat, angesprochen haben. Um eine maximale Wirksamkeit zu gewährleisten, sollte Adalimumab möglichst in Kombination mit Methotrexat angewendet werden. Eine Monotherapie kommt bei Unverträglichkeit gegen Methotrexat infrage oder dann, wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht sinnvoll ist. Die Therapie sollte ein Facharzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der rheumatoiden Arthritis einleiten und überwachen. Zudem sollten Patienten einen speziellen Humira®-Patientenpass erhalten (siehe Kasten).

 

Humira-Patientenpass Abbott stellt für Patienten, die eine Therapie mit Humira erhalten (sollen), einen Patientenpass zur Verfügung. Dieser enthält besonders wichtige Informationen darüber, was im Rahmen einer Therapie zu Komplikationen führen kann. Der Apotheker sollte unterstützend beraten, besonders bezüglich der Früherkennung von Symptomen einer Infektion oder Herzinsuffizienz. Der Patientenpass sollte allen behandelnden Ärzten vorgelegt werden. In ihm finden sich insbesondere Angaben zu Infektionen (vor allem Termin der letzten Untersuchung auf Tuberkulose) und Herzinsuffizienz, aber auch Termine der Behandlung mit Humira sowie Name von Patient und Arzt.

 

Die empfohlene Dosis von Adalimumab beträgt bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis 40 mg. Diese wird alle zwei Wochen als Einzeldosis subkutan injiziert, wobei die Erkrankten nach entsprechender Einweisung die Fertigspritze auch selbst anwenden können. Patienten, die ausschließlich mit Adalimumab behandelt werden und unzureichend auf die Therapie ansprechen, können von einer Dosiserhöhung auf 40 mg wöchentlich profitieren.

Die Anwendung von Methotrexat sollte während der Behandlung mit Adalimumab fortgesetzt werden. Dies gilt auch für Glucocorticoide, Salicylate, nicht steroidale Antiphlogistika oder Analgetika. Eine gleichzeitige Anwendung von Etanercept oder Anakinra wird mit einem erhöhten Risiko für schwere Infektionen sowie mit einem erhöhten Risiko für Neutropenien in Zusammenhang gebracht, ohne einen zusätzlichen Nutzen im Vergleich zur Monotherapie aufzuweisen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anakinra in Kombination mit Adalimumab wurde nicht untersucht. Deshalb wird diese Kombination nicht empfohlen.

Nach Untersuchungsergebnissen sprechen Patienten in der Regel innerhalb von zwölf Wochen auf die Therapie an. Trifft dies nicht zu, ist ein Fortsetzen der Behandlung erneut zu überdenken. Eine Dosisanpassung für ältere Patienten ist nicht erforderlich. Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde Adalimumab nicht untersucht, weshalb die Gabe noch nicht empfohlen werden kann. Auch bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde der Antikörper bisher nicht untersucht, so dass für diese keine Dosisempfehlung gegeben werden kann (4).

Wirkungen und Wirkmechanismus

Adalimumab bindet spezifisch an TNF-α und neutralisiert dessen biologische Funktion, indem es die Interaktion mit den zellständigen p55- und p75-TNF-Rezeptoren blockiert. Der Antikörper beeinflusst auch weitere biologische Reaktionen, die durch TNF-α ausgelöst oder gesteuert werden, und verändert zum Beispiel die Konzentrationen von für die Leukozytenmigration verantwortlichen Adhäsionsmoleküle.

Nach Behandlung mit Adalimumab nahmen die Konzentrationen der Akutphase-Entzündungsparameter (C-reaktives Protein = CRP) und Serumzytokine (IL-6) sowie die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) rasch ab. Ebenso sanken die Serumspiegel von Matrixmetalloproteinasen (MMP-1 und MMP-3), welche die für die Knorpelzerstörung verantwortliche Gewebsumwandlung hervorrufen. Bei mit Adalimumab behandelten Patienten besserte sich im Allgemeinen die mit einer chronischen Entzündung einhergehenden Veränderungen der Blutwerte (4).

Nebenwirkungen

Die Daten in der Tabelle basieren auf kontrollierten Studien mit insgesamt 1380 Patienten, die zumeist 40 mg Adalimumab jede zweite Woche erhielten. Die Studienpopulation hatte ein mittleres Alter von 54,5 Jahren, 77 Prozent der Patienten waren weiblich, 91 Prozent gehörten zum kaukasischen Typ und hatten eine mäßige bis schwere rheumatoide Arthritis.

 

Tabelle: Nebenwirkungen von Adalimumab (4)

Organsystem Unerwünschte EreignisseHäufigkeit* Neoplasien gutartiges Neoplasma der Haut 3 blutbildendes und lymphatisches System Abfall der Hämoglobinkonzentration 4 Granulozytopenie, verlängerte Gerinnungszeit, antinukleäre Antikörper, Leukopenie, Lymphadenopathie, Lymphozytose, Verringerung der Thrombozytenzahl, Purpura 3 Stoffwechselstörungen Hyperlipidämie 4 Hypercholesterinämie, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, erhöhte Blutharnstoffwerte, Hyperurikämie, peripheres Ödem, Gewichtszunahme, Erhöhung der Kreatininphosphokinase, gestörte Wundheilung, Hypokaliämie, Erhöhung der Laktatdehydrogenase 3 psychische Erkrankungen Depression, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Agitation 3 Nervensystem Kopfschmerzen, Schwindel/Benommenheit 4 Parästhesien, Schwindel, Hypästhesien, Neuralgien, Tremor 3 Sinnesorgane Konjunktivitis, Augentrockenheit, Augenschmerzen, Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Otitis media, Ohrenbeschwerden, Geschmacksveränderungen 3 Herz-Kreislauf-System Hypertonie, Vasodilatation, Migräne Brustschmerzen, 3 Hämorrhagien Ekchymose 3 respiratorisches System Infektionen der oberen Atemwege, Rhinitis, Sinusitis, Bronchitis, verstärkter Husten, Pneumonie 4 Pharyngitis, Dyspnoe, Lungenbeschwerden (nicht näher spezifiziert), Asthma 3 Verdauungssystem Übelkeit, Diarrhoe, Halsschmerzen 4 abnormer Leberfunktionstest, Erhöhung der SGPT/SGOT, Ösophagitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, gastrointestinale Schmerzen, Gastritis, Gastroenteritis, Zahn- oder Zungenbeschwerden, orale Candidamykose, Mundulcerationen, Stomatitis aphthosa, Dysphagie, Stomatitis, Stomatitis ulcerosa 3 Haut und Hautanhangsgebilde Hautausschlag, Pruritus, Herpes simplex 4 Hauterkrankungen, Herpes zoster, makulopapulöses Exanthem, Nagelerkrankungen, Hauttrockenheit, vermehrte Schweißsekretion, Alopezie, Pilzdermatitis, Urtikaria, Hautknötchen, Hautulcus, Ekzem, subkutanes Hämatom 3 Muskel- und Skelettsystem Arthralgie, Muskelkrämpfe, Myalgie, Gelenkbeschwerden, Synovitis, Sehnenbeschwerden (nicht näher spezifiziert) 3 Urogenitalsystem Harnwegsinfektion 4 vaginale Candidamykose, Hämaturie, Zystitis, Menorrhagie, Proteinurie, vermehrter Harndrang 3 Körper als Ganzes abnorme Laborwerte, Asthenie, wieder aufflammende Symptomatik, Grippesyndrom, Abdominalschmerzen, Infektion 4 Fieber, Frösteln/Schüttelfrost, Erkrankungen der Schleimhäute, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Gesichtsödem, Zellulitis, Sepsis 3 Reaktionen an der Injektionsstelle Schmerzen, Reaktionen, Blutungen 5 Hautausschlag 4 Überempfindlichkeit, allgemein allergische Reaktionen 3

* 1: sehr selten und Einzelfälle (< 0,01 Prozent); 2: selten (0,01 bis < 0,1 Prozent); 3: gelegentlich (0,1 bis < 1 Prozent); 4: häufig (1 bis < 10 Prozent); 5: sehr häufig (10 Prozent und mehr)

 

In klinischen Studien mit Adalimumab wurden gelegentlich allergische Reaktionen beobachtet, die allerdings nicht schwer wiegend waren. Falls eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwere allergische Reaktionen auftreten, sollte Adalimumab sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (4).

Kontraindikationen

Adalimumab darf bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe des Fertigarzneimittels nicht eingesetzt werden. Patienten mit aktiven Infektionen, einschließlich chronischen oder lokalisierten Infektionen, sollten erst behandelt werden, wenn die Infektionen unter Kontrolle sind. Entwickelt sich unter Adalimumab eine Infektion neu, sollten die Patienten engmaschig beobachtet und bei einer schweren Infektion Adalimumab so lange abgesetzt werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten rezidivierenden Infektionen oder mit Grunderkrankungen, die das Entstehen von Infektionen begünstigen, sollte der behandelnde Arzt die Therapie sorgfältig überdenken. In Zusammenhang mit Adalimumab sind schwere Infektionen, Sepsis und opportunistische Infektionen, auch solche mit tödlichem Ausgang, beschrieben worden.

Patienten müssen im Hinblick auf Infektionen einschließlich Tuberkulose vor, während und nach der Behandlung mit Adalimumab engmaschig überwacht werden. Da die Elimination des Antikörpers bis zu fünf Monate dauern kann, sollte die Überwachung über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Vor Beginn der Behandlung mit Adalimumab müssen alle Patienten sowohl auf aktive als auch auf inaktive (latente) Tuberkuloseinfektionen untersucht werden. Zu dieser Untersuchung sollte eine eingehende medizinische Anamnese gehören. Diese sollte eine persönliche Tuberkulosevorerkrankung, mögliche frühere Kontakte zu Patienten mit aktiver Tuberkulose und eine frühere beziehungsweise derzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva abklären. Es wird empfohlen, diese Tests auf dem Patientenpass zu dokumentieren.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf die Behandlung mit Adalimumab nicht eingeleitet werden. Bei latenter Tuberkulose muss vor der ersten Gabe eine geeignete Tuberkuloseprophylaxe entsprechend nationaler Empfehlungen betrieben werden. In diesem Fall ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Adalimumabtherapie sehr sorgfältig abzuwägen und der Patient anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, falls er während oder nach der Behandlung unter Symptomen leidet, die auf eine Tuberkuloseinfektion hinweisen können, wie anhaltender Husten, Kräfteschwund, Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur.

TNF-α-Αntagonisten, einschließlich Adalimumab, wurden in seltenen Fällen mit der Verstärkung der klinischen Symptomatik beziehungsweise dem radiologischen Nachweis von demyelinisierenden Erkrankungen in Verbindung gebracht. Der behandelnde Arzt sollte die Therapie mit Adalimumab daher bei Patienten mit vorbestehenden oder beginnenden demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS sorgfältig abwägen.

61 Patienten mit rheumatoider Arthritis erhielten unter Adalimumab und Methotrexat eine Pneumokokkenimpfung. Die meisten mit Adalimumab behandelten Patienten bildeten eine wirksame B-Zell-Antwort auf den Impfstoff aus. Da keine Daten zur Verfügung stehen, wird die gleichzeitige Gabe von Adalimumab und Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

In einer klinischen Studie mit einem anderen TNF-α-Αntagonisten verschlechterte sich eine dekompensierte Herzinsuffizienz, was auch die Mortalität erhöhte. Daher sollte Adalimumab bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I und II) mit Vorsicht und bei mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz generell nicht angewandt werden. Die Behandlung ist bei Patienten, die neue oder sich verschlechternde Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz entwickeln, abzusetzen.

Die Behandlung mit Adalimumab kann zur Bildung von Autoantikörpern führen. Inwiefern eine Langzeitbehandlung die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen beeinflusst, ist derzeit nicht bekannt. Wenden Frauen den Antikörper während der Schwangerschaft an, könnten die normalen Immunantworten des Neugeborenen beeinflusst werden. Eine Gabe während der Schwangerschaft wird daher nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter wird nachdrücklich geraten, geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden und diese mindestens über fünf Monate nach der letzten Gabe fortzuführen. Es ist nicht bekannt, ob Adalimumab in die Muttermilch übergeht oder nach Aufnahme mit der Nahrung systemisch resorbiert wird. Da humane Immunglobuline jedoch in die Muttermilch übergehen, dürfen Frauen nach der letzten Gabe von Adalimumab mindestens fünf Monate nicht stillen (4).

Wechselwirkungen

Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Methotrexat untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung der beiden Wirkstoffe bildeten sich weniger Antikörper (< 1 Prozent) als unter Monotherapie. Erfahrungen über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Patienten, die vorher mit anderen TNF-α-Αntagonisten behandelt wurden, liegen nicht vor. Zu einer gleichzeitigen Therapie mit Tuberkulostatika liegen keine systematischen Untersuchungen vor. Eine gleichzeitige Therapie bei latenter Tuberkulose sollte nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (4).

Pharmakokinetik

Nach subkutaner Gabe einer Einzeldosis von 40 mg wird Adalimumab nur langsam resorbiert und verteilt, mit maximalen Serumkonzentrationen nach etwa fünf Tagen. Laut drei Studien beträgt die absolute Bioverfügbarkeit des so applizierten Antikörpers durchschnittlich 64 Prozent. Nach intravenösen Einzeldosen von 0,25 bis 10 mg/kg Körpergewicht waren die Konzentrationen proportional zur Dosis. Bei Dosen von 0,5 mg/kg Körpergewicht (ungefähr 40 mg) betrug die Clearance zwischen 11 und 15 ml/h, das Verteilungsvolumen zwischen 5 und 6 l und die mittlere terminale Halbwertszeit ungefähr zwei Wochen. Die Adalimumabkonzentrationen in der Synovialflüssigkeit mehrerer Patienten mit rheumatoider Arthritis lagen zwischen 31 und 96 Prozent der Serumkonzentrationen.

Nach subkutaner Gabe von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen betrugen die mittleren Steady-state-Talkonzentrationen circa 5 µg/ml (ohne Methotrexat) beziehungsweise 8 bis 9 µg/ml in Kombination mit Methotrexat.

Pharmakokinetische Analysen anhand der Daten von über 1300 Patienten weisen auf eine höhere scheinbare Clearance bei steigendem Körpergewicht hin. Nach Korrektur hinsichtlich der Gewichtsunterschiede scheint hingegen der Einfluss von Geschlecht und Alter auf die Clearance gering zu sein (4).

Klinische Prüfung

Adalimumab hat sich in mehreren klinischen Prüfungen als wirksam erwiesen. In der ARMADA-Studie (5) wurden 271 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis 24 Wochen randomisiert und doppelblind wöchentlich entweder mit Adalimumab (20, 40 oder 80 mg subkutan) oder Placebo – zusätzlich zur Methotrexattherapie – behandelt. Primärer Endpunkt war eine Verbesserung um 20 Prozent nach den Kriterien der American College of Rheumatology (so genannte ACR-20-Response). In der Gruppe, die zusätzlich Adalimumab erhielt, wurde die ACR-20-Zielmarke signifikant häufiger erreicht. So verbesserte Adalimumab (20, 40 beziehungsweise 80 mg) die Symptome bei 47,8, 67,2 und 65,8 Prozent. Unter Methotrexat plus Placebo erreichten hingegen nur 14,5 Prozent die ACR-20-Kriterien, was einen signifikanten Unterschied darstellt. Auch Verbesserungen um 50 oder 70 Prozent wurden signifikant häufiger mit zusätzlichem Adalimumab erreicht. Dabei kam die Therapieantwort schnell: Bereits nach einer Woche erreichte etwa ein Drittel der Patienten den ACR-20-Score. Nebenwirkungen traten in beiden Studiengruppen in vergleichbarer Anzahl auf.

Auch als Monotherapie wurde Adalimumab in einer klinischen Studie untersucht (6), an der insgesamt 47 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis teilnahmen. Über zwei Jahre erhielten 36 Patienten Verum und nur 11 Placebo, um ethische Bedenken einer placebokontrollierten Monotherapie zu berücksichtigen. Radiologische Aufnahmen der Hände und Füße zu Beginn der Studie wurden mit denen nach ein und zwei Jahren verglichen. Auch rheumatologische Serumparameter wie Metalloproteinasen MMP-1 und MMP-3, Knorpeloligomermatrixprotein (COMP), humanes Knorpelglykoprotein-39 (HCgp-39), endotheliale Aktivierung (lösliches E-Selektin) und interzellulare Adhäsionsmoleküle (ICAM-1) sowie die Krankheitsaktivität wurden untersucht. Nach zwei Jahren zeigten insgesamt 15 von 36 (42 Prozent) der Patienten, die Adalimumab erhalten hatten, keine radiologisch nachweisbare Progression. Die Monotherapie besserte auch die Laborparameter und beeinflusste Knorpel- und Synovial-Turnover hinsichtlich biologischer Marker positiv.

Von besonderem Interesse ist der Vergleich von Adalimumab mit den beiden anderen bereits auf dem Markt befindlichen TNF-α-Antagonisten. Zwar sind keine direkten Vergleichstudien hierzu bekannt, jedoch existiert ein systematischer Review placebokontrollierter Studien zur Kombinationstherapie von TNF-α-Blockern mit Methotrexat, die anhand der ACR-20/-50-Kriterien ausgewertet wurden. Danach waren Adalimumab, Etanercept und Infliximab bei der Behandlung von Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis ähnlich effektiv (7).

 

Wertende Zusammenfassung TNF-α ist ein bedeutender Entzündungsmediator bei rheumatoider Arthritis. Medikamentöse Ansätze zu dessen Hemmung sind bereits mit dem Antikörper Infliximab (Remicade) und den löslichen Rezeptor Etanercept (Enbrel) verwirklicht. Native Antikörper gegen TNF-α sind beim Menschen nicht bekannt.

Neu an Adalimumab ist, dass die Fab- und die Fc-Regionen mit beim Menschen vorkommenden Antikörpern weitestgehend identisch sind. Dies könnte eine Antikörperbildung gegen den Wirkstoff gering halten, jedoch wurden in klinischen Untersuchungen auch neutralisierende Antikörper gegen Adalimumab beobachtet, vor allem in Monotherapie (8). Diese Antikörperbildung gegen hypervariable Regionen im Fab-Teil sollte allerdings geringer ausgeprägt sein als gegen Antikörper mit vollständig murinen Anteilen in der Fab-Region.

Die klinische Wirksamkeit von Adalimumab bei Patienten, die auf eine First-line-Basistherapie mit Methotrexat nicht ausreichend ansprechen oder diese nicht vertragen, ist gut. Langzeitdaten zur Wirksamkeit und zu weiteren möglichen Risiken liegen noch nicht vor. Es sei daran erinnert, dass für die bereits länger auf dem Markt befindlichen TNF-α-Hemmer nach Markteinführung weitere, schwer wiegende unerwünschte Wirkungen bekannt geworden sind.

Direkte Vergleichsstudien mit den anderen TNF-α-Hemmern liegen derzeit nicht vor. Ob der theoretische Vorteil einer „rein humanen“ Struktur auch tatsächlich klinische Vorteile gegenüber Infliximab oder Etanercept bietet, ist deswegen derzeit noch offen. Besondere Vorsicht ist insbesondere beim Einsatz von Patienten mit aktiver oder latenter Tuberkulose sowie anderer Beeinträchtigungen des Immunsystems sowie bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz angebracht (siehe Patientenpass). Derzeit ist Adalimumab wie andere TNF-α-Blocker ein Reservemittel. Inwieweit Erfahrungen aus der längerfristigen Anwendung weitere therapeutische Möglichkeiten im Rahmen der Behandlung der rheumatoiden Arthritis oder anderer autoimmunogener Krankheitsbilder eröffnen, muss abgewartet werden.

 

Literatur

  1. Herold, G., Innere Medizin, Eigenverlag, Köln, 2003.
  2. Heyn, G., Verbesserung der Lebensqualität in Aussicht. Pharm. Ztg. 148 (2003) 2204 - 2206.
  3. Gensthaler, B. M., Morck, H., Adalimumab und Escitalopram. Pharm. Ztg. 148 (2003) 3606.
  4. Humira – Fachinformation. Abbott, Stand September 2003.
  5. Weinblatt, M. E., et al., Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum. 48 (2003) 35 - 45.
  6. den Broeder, A. A., et al., Long term anti-tumour necrosis factor alpha monotherapy in rheumatoid arthritis: effect on radiological course and prognostic value of markers of cartilage turnover and endothelial activation. Ann. Rheum. Dis. 61 (2002) 311 - 318.
  7. Hochberg, M. C., et al., Comparison of the efficacy of the tumour necrosis factor alpha blocking agents adalimumab, etanercept, and infliximab when added to methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 62, Suppl. 2 (2003) ii13 - 16.
  8. N.N. Adalimumab (Humira® – Dritter TNF-Αlpha-Blocker gegen rheumatoide Arthritis. Arznei-Telegramm 34, 10 (2003) 91 - 92.

 

Anschrift der Verfasser:
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
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