Neu auf dem Markt

Wachstumsfaktor Pegfilgrastim

von Brigitte M. Gensthaler, München

Nachdem Anfang der 90er-Jahre der Wachstumsfaktor Filgrastim auf den deutschen Markt gekommen war, erhielt nun das Derivat Pegfilgrastim im August 2002 die europäische Zulassung. Seit 7. Januar ist das Präparat in Deutschland erhältlich. Die Substanzen unterscheiden sich in ihrer Pharmakokinetik.

Filgrastim ist ein rekombinanter humaner Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor (G-CSF), der in Escherichia-coli-Kulturen hergestellt wird (Neupogen®, Amgen). Das Glykoprotein stimuliert die Aktivierung, Proliferation und Differenzierung neutrophiler Vorläuferzellen und verstärkt die Funktion reifer Granulozyten. Im Pegfilgrastim ist ein einzelnes 20 kDa Monomethoxy-PolyethylenglykoI-(PEG)-Molekül an die N-terminale Methionylgruppe des Wachstumsfaktors gebunden. Der Wirkstoff wird in einer Fertigspritze angeboten (Neulasta™ 6 mg Injektionslösung, Amgen).

Pegfilgrastim wird bei Patienten eingesetzt, die wegen einer malignen Erkrankung mit myelosuppressiven Zytostatika behandelt werden (nicht bei chronisch-myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom). Es reduziert die Neutropenie-Dauer und die Häufigkeit eines neutropenischen Fiebers (siehe Kasten). Innerhalb von 24 Stunden steigt die Anzahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut an, Monozyten und Lymphozyten reagieren kaum.

 

Neutropenie Neutrophile Granulozyten sind die Hauptträger der zellulären Abwehr. Ein drastischer Abfall dieser Leukozyten-Subgruppe ist eine häufige und schwere Komplikation bei Krebspatienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten. Das Risiko schwerer und lebensbedrohlicher Infektionen steigt an. Häufig bekommen die Patienten Fieber. Von einer febrilen Neutropenie spricht man in der Regel dann, wenn die Patienten eine Temperatur über 38 °C und eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) unter 0,5 x 109/l haben.

 

Die Wirkmechanismen der beiden Substanzen sind identisch. Sie unterscheiden sich allerdings erheblich in ihrer Kinetik, da die Pegylierung das Molekül deutlich vergrößert. Die Eliminiationshalbwertszeit von Pegfilgrastim ist daher gegenüber Filgrastim nahezu verzehnfacht (im Mittel 33,2 versus 3,37 Stunden). Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration ist rund neunmal länger (median 72 gegenüber 8 Stunden). Vermutlich wird das Molekül über eine „Neutrophilen-vermittelten Clearance“ eliminiert, das heißt, es wird nicht renal ausgeschieden, sondern kann nur nach Bindung an den G-CSF-Rezeptor auf den Granulozyten abgebaut werden. Es wurde beobachtet, dass die Serumkonzentration erst sinkt, wenn die Neutrophilenzahl wieder steigt.

Vorteil des PEG-Moleküls: Es wird nur einmal pro Chemotherapie-Zyklus – circa 24 Stunden nach der Zytostatika-Gabe – in fester Dosis von 6 mg subcutan injiziert. Filgrastim muss täglich in körpergewichtsbezogener Menge gespritzt werden.

In zwei randomisierten Doppelblindstudien mit Patienten, die zusätzlich zu Doxorubicin und Docetaxel entweder Pegfilgrastim oder Filgrastim erhielten, waren beide G-CSF-Präparate vergleichbar gut wirksam und verträglich. Sie reduzierten die Dauer einer schweren Neutropenie auf 1,6 bis 1,8 Tage, ohne die Gabe ist bei diesem Therapieschema mit fünf- bis siebentägiger Neutropenie zu rechnen. Über die gesamte Studiendauer (je vier Zyklen) betrachtet, lag die Rate der Patienten, die an neutropenischem Fieber litten, unter Pegfilgrastim tendenziell niedriger als unter Filgrastim (13 versus 20 Prozent sowie 9 versus 18 Prozent). Wie dieser Effekt zustande kommt, ist unklar.

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