Pharmazeutische Zeitung online

Die COX-2-Hemmer Parecoxib und Valdecoxib

17.01.2005
Datenschutz bei der PZ
Arzneistoffprofile

Die COX-2-Hemmer Parecoxib und Valdecoxib

von Thilo Bertsche und Martin Schulz*, Berlin

*) unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Rolf Thesen und Petra Zagermann-Muncke

Coxibe wie Celecoxib (Celebrex®) weisen durch ihre selektive Hemmung der Cyclooxygenase-2 die gleiche Wirksamkeit wie die klassischen nicht steroidalen Antiphlogistika auf. Valdecoxib (Bextra®) und sein Prodrug Parecoxib (Dynastat®) sind zwei weitere Arzneistoffe aus dieser Klasse, die durch die weltweite Marktrücknahme von Rofecoxib (Vioxx®) in die Diskussion geraten ist.

In der vorzeitig gestoppten APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx)-Studie wurde für Rofecoxib nach 18 Monaten Behandlung ein erhöhtes relatives Risiko bestätigter kardio- und zerebrovaskulärer Ereignisse, zum Beispiel von Herzinfarkten und Schlaganfällen, beobachtet. Dies hat zum weltweiten Rückruf des Herstellers sowie zum Verzicht auf die Zulassung und Abbruch aller noch in Durchführung befindlicher Studien mit Rofecoxib geführt (1).

Kurz zuvor beendete die Europäische Kommission ein Risikobewertungsverfahren, das die in der EU verfügbaren Coxibe Rofecoxib, Celecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib und Parecoxib einschloss. Vor allem zu den gastrointestinalen und kardiovaskulären Risiken wurden die Angaben in allen relevanten Abschnitten der Produktinformationen aktualisiert und weitgehend vereinheitlicht. In dieser Bewertung wurde bereits auf ein möglicherweise generell erhöhtes Risiko für das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen unter Coxiben hingewiesen. Auch gastrointestinale Nebenwirkungen, einschließlich solcher mit schwerem, auch tödlichem, Verlauf werden erwähnt. Das relative Risiko hierfür sei allerdings unter Coxiben niedriger als bei Anwendung einiger herkömmlicher nicht steroidaler Antirheumatika (NSARs). Seltene aber schwere Hautreaktionen (toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema exsudativum multiforme) und schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (zum Beispiel Anaphylaxie, Angioödem) werden als weitere mögliche unerwünschte Effekte der Coxibe, besonders für Valdecoxib aufgeführt (2).

Weniger Ulcera in Studien

Coxibe zeigen eine höhere Selektivität für die COX-2 als die klassischen NSAR, wodurch der durch die COX-1 vermittelte Schutz der Prostaglandine auf die Magenmukosa und Nierendurchblutung erhalten bleiben soll. Die zum Zeitpunkt der Markteinführung von Rofecoxib und Celecoxib publizierten Studien (3 - 6) zeigten gegenüber nicht selektiven NSAR wie Naproxen, Ibuprofen oder Diclofenac, eine Reduktion der Inzidenz peptischer Ulcera von 15 bis 20 Prozent auf 2,7 bis 7,5 Prozent. Die Häufigkeit von Ulcuskomplikationen war unter den nicht selektiven NSAR achtfach größer. In den meisten Studien wurde jedoch das besonders mit gastrointestinalen Nebenwirkungen behaftete Naproxen verwendet. Zudem lagen die Dosen der NSAR in einem für die Langzeittherapie unvertretbar hohen Bereich und die Studiendauer betrug in der Regel nur maximal 12 Wochen (7).

CLASS und VIGOR

Im Jahre 2000 wurden die großen Studien mit Vioxx® (VIGOR) und Celebrex® (CLASS) mit jeweils etwa 8000 Patienten über sechs Monate veröffentlicht. In der CLASS-Studie (8) war die Gesamtzahl der Ulcera und Ulcuskomplikationen mit 2,08 Prozent für Celecoxib signifikant niedriger gegenüber 3,54 Prozent für Diclofenac oder Ibuprofen. Dieser Unterschied war für die Komplikationen allein nicht mehr signifikant (0,76 versus 1,45 Prozent; p = 0,09). In der CLASS-Studie wurden jedoch nur die Daten über sechs Monate präsentiert. In den zum Zeitpunkt der Publikation bereits vorhandenen 12 Monats-Daten ist für Celecoxib kein signifikanter Vorteil mehr zu erkennen (9). In der VIGOR-Studie (10) betrug die Inzidenz von Ulcera und Komplikationen bei Rofecoxib 2,1 Prozent, bei Naproxen 4,5 Prozent, die Komplikationsrate war 0,6 und 1,4 Prozent pro 100 Patienten und Jahr. Schwere kardiovaskuläre Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt traten unter Rofecoxib allerdings häufiger auf als unter Placebo. Der Unterschied könnte dadurch bedingt sein, dass im Studienprotokoll jegliche Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) ausgeschlossen war (11). Im Gegensatz hierzu war in der CLASS-Studie, in der keine Unterschiede bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen auftraten, niedrig dosiertes ASS erlaubt. Die ASS-Einnahme wiederum eliminierte den Vorteil der COX-2-Inhibitoren bezüglich Ulkuskomplikationen. Somit ist anzunehmen, dass der Vorteil der COX-2-Inhibitoren bei ASS-bedürftigen Patienten wegfällt beziehungsweise dass die selektive COX-2-Hemmung mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko erkauft wird (9).

Anwendung der neuen Coxibe

  • Parecoxib ist zugelassen zur Kurzzeit-Behandlung von postoperativen Schmerzen. Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg und wird intravenös oder intramuskulär angewendet. Anschließend kann je nach Bedarf alle sechs bis zwölf Stunden 20 mg oder 40 mg nachdosiert werden, bis zu maximal 80 mg pro Tag. Für Parecoxib liegen klinische Erfahrungen nach zahnchirurgischen Operationen, orthopädischen, gynäkologischen Operationen (hauptsächlich Hysterektomie) und nach koronaren Bypass-Operationen vor. Für andere Formen der Chirurgie, zum Beispiel gastrointestinale oder urologische Operationen, gibt es wenig Erfahrungen. Für eine Behandlung mit Parecoxib über zwei Tage hinaus liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor (12).
  • Valdecoxib ist zugelassen zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthrose oder rheumatoider Arthritis und zur Behandlung der primären Dysmenorrhö. Es wird peroral angewendet. Bei Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis beträgt die empfohlene Dosierung einmal täglich 10 mg. Für einige Patienten kann sich mit einer Dosierung von 20 mg einmal täglich ein zusätzlicher Nutzen ergeben. Als Maximaldosis werden 20 mg einmal täglich empfohlen. Bei primärer Dysmenorrhö beträgt die empfohlene Dosierung für die symptomatische Behandlung 40 mg einmal täglich. Am ersten Behandlungstag kann bei Bedarf eine zusätzliche Dosis von 40 mg eingenommen werden. Danach beträgt die empfohlene Maximaldosis 40 mg einmal täglich (13).

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten über 65 Jahren ist die Behandlung für Parecoxib mit der Hälfte der empfohlenen Dosis zu beginnen und die maximale Tagesdosis auf 40 mg zu reduzieren. Für Valdecoxib ist mit der niedrigsten empfohlenen Dosis von Valdecoxib für Osteoarthrose und rheumatoide Arthritis (10 mg einmal täglich) zu beginnen. Parecoxib und Valdecoxib wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Auf Grund der Pharmakokinetik ist bei Patienten mit geringer bis mäßiger (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder mit einer Neigung zur Flüssigkeitsretention Vorsicht geboten (12 - 13).

Wirkung als selektive COX-2-Hemmer

Parecoxib ist ein Prodrug von Valdecoxib. Der Wirkungsmechanismus von Valdecoxib beruht auf einer Hemmung der COX-2-vermittelten Prostaglandinsynthese. Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Bildung von Prostaglandinen. Derzeit sind drei Formen der Cyclooxygenase (COX-1 bis 3) bekannt. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die gezeigt wurde, dass sie durch proinflammatorische Reize induziert wird, und für die postuliert wird, dass sie primär für die Synthese prostanoider Mediatoren von Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. In therapeutischen Dosierungen wirkt Valdecoxib als selektiver COX-2-Hemmer von peripheren und zentralen Prostaglandinen und hemmt die COX-1 praktisch nicht, wodurch die COX-1-abhängigen physiologischen Prozesse in Geweben, insbesondere Magen, Darm und Thrombozyten, nicht beeinflusst werden. COX-2 ist vermutlich auch an der Ovulation, Implantation, dem Verschluss des Ductus arteriosus Botalli und zentralnervösen Funktionen (Fieberinduktion, Schmerzwahrnehmung und kognitive Funktionen) beteiligt (12 - 13).

Nicht ohne Nebenwirkungen

Besonders häufig sind Nebenwirkungen am Gastrointestinaltrakt wie abdominelle Schmerzen, Durchfall, Dyspepsie, Flatulenz oder Übelkeit. Daneben treten Nebenwirkungen am blutbildenden System wie beispielsweise Anämien oder Thrombozytopenien auf. Auch unerwünschte kardiovaskuläre Effekte wie eine Erhöhung des Blutdrucks oder periphere Ödeme sind möglich. Zudem werden zentrale Nebenwirkungen wie Agitation oder Schlaflosigkeit beschrieben. Als schwer wiegende Nebenwirkungen treten zum Beispiel Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen, Thrombosen, gastrointestinale Blutungen, Speiseröhrenperforation, akutes Nierenversagen und allergische Reaktionen bis hin zu schwersten Haut- und Allgemeinreaktionen auf. Deswegen muss die Behandlung mit einem Coxib beim ersten Auftreten von Hautreaktionen/-ausschlägen abgebrochen werden (12 - 13).

Von Interesse ist auch die Frage nach Vorteilen der selektiven COX-2-Inhibitoren gegenüber nicht selektiven NSAR in Bezug auf die Nierenfunktion. Spezielle Untersuchungen mit Parecoxib oder Valdecoxib sind uns hierzu nicht bekannt. In einer kontrollierten Studie (15) wurde aber über zwei Wochen Celecoxib (200 mg zweimal täglich) mit Diclofenac (75 mg zweimal täglich) in Bezug auf den Blutdruck (n = 12) und die Nierenfunktion (n = 12) sowohl an jüngeren (mittleres Alter: 32) als auch an älteren (mittleres Alter: 68) normotensiven Probanden untersucht. Bei den jüngeren und bei den älteren Probanden wurden weder Blutdruck noch Parameter für die renale Funktion durch diese 2-wöchige Anwendung von Standarddosierungen von Celecoxib oder Diclofenac beeinflusst.

Nicht für jeden

Da Coxibe chemisch den Sulfonamiden zuzuordnen sind, dürfen diese nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegen einen Arzneistoff dieser Substanzklasse eingenommen werden. Patienten, die nach Einnahme von ASS, NSAR oder anderen selektiven COX-2-Hemmern mit allergischen Symptomen reagiert haben, dürfen auch nicht mit Coxiben therapiert werden.

Wegen der fehlenden Wirkung auf die Thrombozyten ist Parecoxib kein Ersatz für ASS zur kardiovaskulären Prophylaxe. Weder Parecoxib noch Valdecoxib dürfen bei aktiven peptischen Ulcerationen, gastrointestinalen Blutungen oder entzündlichen Darmerkrankungen angewandt werden. Patienten nach einer koronaren Bypass-Operation haben ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen, wie zum Beispiel zerebrovaskuläre Ereignisse, Nierenfunktionsstörungen oder Komplikationen bei der sternalen Wundheilung (23). In den USA hat die FDA aktuell (12/2004) eine Kontraindikation für Valdecoxib zur Behandlung postoperativer Schmerzen nach Bypass-Operationen verfügt. Schwere dekompensierte Herzinsuffizienz ist ebenfalls eine Gegenanzeigen.

Wie bei anderen Hemmern der Prostaglandinsynthese ist auch bei selektiven COX-2-Hemmern bei Anwendung in der Schwangerschaft ein vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli oder Wehenschwäche möglich. Da Valdecoxib in die Milch von Ratten übergeht und nicht bekannt ist, ob dies auch beim Menschen der Fall ist, darf unter der Therapie nicht gestillt werden (12 - 13).

Verträgt sich nicht mit allem

Während einer Therapie mit Antikoagulantien wie Phenprocoumon (Marcumar® und andere) besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungen. Klinische Studien deuten darauf hin, dass Parecoxib oder Valdecoxib zusammen mit niedrigdosierter ASS (unter 325 mg) gegeben werden kann; das Risiko für gastrointestinale Komplikationen ist dann jedoch erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Parecoxib-Natrium mit Heparin bewirkte keine Veränderung der Heparinwirkung.

Alle NSAR können die Wirkung von Diuretika und anderen Antihypertensiva reduzieren. Wie generell bei NSAR kann das Risiko einer akuten Niereninsuffizienz ansteigen, wenn ACE-Hemmer oder Diuretika gleichzeitig angewendet werden (12 - 13).

Cytochrome stören Kombinationen

An der Metabolisierung von Valdecoxib sind vorwiegend die Cytochrom P450 Isoenzyme (CYP) 3A4 und 2C9 beteiligt. Die Coxibdosis muss bei Patienten, die gleichzeitig CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol oder 2C9-Hemmer wieFluconazol erhalten mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung eingeleitet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Enzyminduktoren wie zum Beispiel Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin oder Dexamethason kann die Metabolisierung von Valdecoxib erhöht sein. Eine Behandlung mit Valdecoxib erhöhte die Plasmakonzentrationen des CYP2D6-Substrates Dextromethorphan auf das Dreifache. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Valdecoxib beziehungsweise Parecoxib und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werden und einen engen therapeutischen Bereich besitzen (zum Beispiel Flecainid, Propafenon, Metoprolol), Vorsicht geboten. Da Valdecoxib wahrscheinlich ein CYP2C19-Hemmer ist, können die Plasmaspiegel beispielsweise von Omeprazol erhöht sein (12 - 13).

Mahlzeit kann Wirkspiegel verzögern

Nach Injektion wird Parecoxib durch enzymatische Hydrolyse in der Leber schnell zu Valdecoxib, der pharmakologisch aktiven Substanz, umgewandelt. Dabei beträgt die scheinbare Eliminationshalbwertszeit von Parecoxib aus dem Plasma 15 bis 35 min nach intramuskulärer und 5 min nach intravenöser Gabe (14). Nach intravenöser oder intramuskulärer Gabe von Einzeldosen von 20 mg Parecoxib-Natrium wird Cmax von Valdecoxib nach ungefähr 30 Minuten beziehungsweise ungefähr 1 Stunde erreicht. Valdecoxib wird nach peroraler Gabe rasch resorbiert und erreicht nach circa 3 Stunden maximale Plasmakonzentrationen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Valdecoxib beträgt ca. 83 Prozent.

Nahrungsmittel haben keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Plasmakonzentration (Cmax) oder das Ausmaß der Resorption (AUC). Wird Valdecoxib jedoch mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen, verzögert sich die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) um 1 bis 2 Stunden. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von vier Tagen erreicht. Das Verteilungsvolumen von Valdecoxib nach intravenöser Gabe beträgt ungefähr 55 Liter. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 98 Prozent. Valdecoxib, nicht aber Parecoxib, wird an Erythrozyten gebunden.

Die Eliminierung von Valdecoxib erfolgt über einen ausgeprägten Leberstoffwechsel. Es wird kein unverändertes Parecoxib im Urin und nur Spuren in den Faeces gefunden. Die Plasma-Clearance von Valdecoxib beträgt circa 6 l/h. Nach intravenöser oder intramuskulärer Gabe von Parecoxib-Natrium beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Valdecoxib ungefähr 8 Stunden (12 - 13).

Wirksamkeit in klinischen Studien

Parecoxib

Nach oralchirurgischer OP wurde Parecoxib (20 mg i.m., 20 mg i.v., 40 mg i.m. oder 40 mg i.v.) gegen das in Deutschland nicht mehr auf dem Markt befindliche nicht opioide Analgetikum Ketorolac 60 mg i.m. oder Placebo an 304 Patienten untersucht (17). Zeitdauer und Intensität der Schmerzlinderung sowie Bedarf an Rescue-Medikation erwiesen sich für Parecoxib und Ketorolac gegenüber Placebo als signifikant besser (p ≤ 0,05). Die intramuskuläre Applikation zeigte im Gegensatz zur intravenösen Gabe eine erwartungsgemäß verzögerte Wirkung. Beide Dosierungen von Parecoxib waren mit Ketorolac 60 mg i.m. in Bezug auf Beginn der Analgesie vergleichbar; Parecoxib 40 mg besaß jedoch eine längere Wirkdauer als Ketorolac (p ≤ 0,05).

Die analgetische Wirksamkeit von intravenösem Parecoxib wurde an Patientinnen untersucht, die sich einer größeren gynäkologischen Operation unterziehen mussten (18). Die insgesamt 60 Frauen erhielten neben einer Standardanästhesie placebokontrolliert 20 oder 40 mg Parecoxib intravenös zu Beginn einer OP. Allen Patientinnen war eine Morphingabe mittels PCA (Patienten-kontrollierte Analgesie) möglich. Verglichen mit Placebo wurde mit Parecoxib 20 oder 40 mg alle 12 Stunden signifikant weniger Morphin nach 6, 12 und 24 Stunden postoperativ benötigt. Nach 12 und 24 Stunden unterschieden sich jedoch die beiden Parecoxib-Dosierungen nicht signifikant voneinander. Die postoperativen Schmerzscores und die Nebenwirkungsprofile waren in allen drei Gruppen ähnlich.

Parecoxib 20 und 40 mg wurde in einer Studie (19) mit einer sehr niedrigen Morphindosis von 4 mg und Ketorolac 30 mg bei Schmerzen nach orthopädischer OP am Knie verglichen. 208 Patienten erhielten randomisiert eine der Studienmedikation oder Placebo innerhalb von sechs Stunden nach Absetzen der PCA ein Tag nach OP. Der Beginn der analgetischen Wirkung war mit Parecoxib 40 mg ähnlich schnell wie mit Morphin oder Ketorolac. Ausmaß und Dauer der Analgesie waren unter Parecoxib und Ketorolac ähnlich und – wenig überraschend – unter ausreichend dosiertem Parecoxib signifikant besser als mit niedrig dosiertem (unterdosiertem?) Morphin.

Valdecoxib

In einer Studie wurde Valdecoxib 20 oder 40 mg täglich bei rheumatoider Arthritis mit retardiertem Diclofenac 75 mg zweimal täglich verglichen (20). Insgesamt wurden 722 Patienten in diese 26-wöchige Studie aufgenommen. Die Gruppen waren in Bezug auf eine Gabe von ASS (maximal 325 mg pro Tag) stratifiziert. In Bezug auf die mittels visueller Analogskala und Fragebogen ermittelten Lebensqualität waren Diclofenac und Valdecoxib vergleichbar. Die Inzidenz von gastroduodenalen Ulcerationen war bei Patienten unter Valdecoxib 20 mg beziehungsweise 40 mg täglich mit 6 beziehungsweise 4 Prozent signifikant niedriger (p < 0,001) als bei Patienten unter Diclofenac mit 16 Prozent.

Valdecoxib 10 mg, 20 mg oder 40 mg einmal täglich wurden in einer Studie mit Naproxen 500 mg zweimal täglich oder Placebo bei rheumatoider Arthritis verglichen(21). Anhand des American College of Rheumatology-Responder Index (ACR-20) zeigte Valdecoxib verglichen mit Placebo in allen Dosierungen eine signifikante Besserung nach 2, 6 und 12 Wochen (p ≤ 0.01). Valdecoxib und Naproxen waren vergleichbar effektiv wirksam. Alle Dosierungen von Valdecoxib wurden gut vertragen.

500 mg Naproxen zweimal täglich wurde mit 40 mg Valdecoxib zweimal täglich oder Placebo bei gastroendoskopisch voruntersuchten Probanden im Alter von 65 bis 76 Jahren über im Mittel 6½ Tage verglichen (22). Unter Naproxen wurden mit 11 von 60 (18 Prozent) signifikant mehr gastroduodenale Ulzerationen nach Behandlung festgestellt als unter Placebo (2 von 61, 3 Prozent; p < 0,01) oder Valdecoxib (0 von 60, p < 0,001).

Besonders interessant ist ein placebokontrollierter Vergleich zwischen den beiden COX-2-selektiven NSAR Valdecoxib 40 mg und Rofecoxib 50 mg in der Behandlung postoperativer Schmerzen bei Patienten nach oralchirurgischer OP (24). Unter Valdecoxib waren verglichen mit Patienten unter Rofecoxib eine signifikant schneller anflutende Wirkung und eine geringere Schmerzintensität zu verzeichnen. Die Rate an Nebenwirkungen von Valdecoxib, Rofecoxib und Placebo waren ähnlich.

 

Arzneimittelprofil Parecoxib ist der wirksame Bestandteil des Fertigarzneimittels Dynastat® 40 mg Durchstechflaschen der Firma Pharmacia. Nach dem Auflösen in 0,9 % Natriumchlorid-Lösung sind ungefähr 0,44 mEq Natrium pro Durchstechflasche enthalten.

Valdecoxib ist der wirksame Bestandteil des Fertigarzneimittels Bextra® 10, 20 und 40 mg Filmtabletten der Firma Pharmacia (12 - 13).

 

Fazit: Coxibe können nicht alles besser

Das parenteral applizierbare Parecoxib (Dynastat®) und sein Metabolit Valdecoxib (Bextra®), der zur peroralen Anwendung zur Verfügung steht, hemmen selektiv die induzierbare Cyclooxygenase-2. Der therapeutische Ansatz der selektiven Inhibition ist bereits von Celecoxib (Celebrex®) und Rofecoxib (Vioxx®) bekannt und aus pharmakologischer Sicht sinnvoll. Nach den Ergebnissen klinischer Studien besteht kein Zweifel v.a. an einer guten analgetischen aber auch antientzündlichen Wirksamkeit der beiden neuen sowie auch der älteren Coxibe. Eine gegenüber den unselektiven NSAR in vergleichbarer Dosierung relevant verbesserte Wirksamkeit ist jedoch nicht zu erwarten.

Die Erfahrungen vor allem mit den neueren Coxiben sind gegenüber den etablierten NSAR vergleichsweise gering. Zwar attestieren Studien auch für die beiden neuen Coxibe eine bessere gastrointestinale Verträglichkeit, Meldungen von schwerwiegenden Nebenwirkungen von Coxiben trüben jedoch den Eindruck von den als nebenwirkungsarm geltenden Schmerzmitteln (1, 2, 25). Angesichts der Spontanmeldungen zu Celecoxib erscheint die Sicherheit der COX-2-Inhibitoren auch in Bezug auf gastrointestinale Nebenwirkungen gerade bei Risikopatienten erheblich geringer zu sein als angenommen. Die kardio- und cerebrovaskluär-protektiven Eigenschaften besonders von ASS fehlen den Coxiben. Wird jedoch ASS additiv gegeben, schwindet der mögliche Vorteil der Behandlung mit COX-2-Inhibitoren gegenüber nicht selektiven NSAR.

Mit Parecoxib steht erstmals ein parenteral applizierbares Coxib zur Verfügung. Es bietet sich deswegen vor allem für die postoperative Therapie an. Die Prostaglandinsynthese-Hemmung verschlechtert allerdings die Nierenfunktion. Die Inzidenz von renalen Nebenwirkungen, wie Flüssigkeitsretention, Ödeme und Bluthochdruck, sind jedoch mit denen der nicht selektiven NSAR vergleichbar (26). Bei eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypertonie und bei Patienten mit beeinträchtigter Herz- oder Leberfunktion oder mit einer Neigung zur Flüssigkeitsretention ist deswegen eine Anwendung der COX-2-Hemmer kritisch abzuwägen. In klinischen Studien konnte Parecoxib zwar bei guter analgetischer Wirksamkeit den Bedarf an Morphin senken, ob dies jedoch für den Patienten auch einen relevanten Vorteil bringt, ist unklar. Inwieweit Valdecoxib in seiner Wirkungsanflutung und -intensität Rofecoxib (und Celecoxib) tatsächlich überlegen ist, muss durch weitere Studien belegt werden.

Die Tagestherapiekosten (DDD) von Coxiben liegen im Vergleich zu Standard-NSAR wie Diclofenac (im Mittel 0,25 Euro) oder Ibuprofen (im Mittel 0,50 Euro) deutlich höher. Wobei sich zum Beispiel die 0,90 Euro für Bextra® (Valdecoxib) nicht signifikant von anderen neueren NSAR-Originalprodukten unterscheiden (27). Pharmakoökonomische Bewertungen sollten zwar unter Berücksichtigung von gastrointestinalen Folgekosten eine günstigere Kalkulation erwarten lassen, aktuelle Untersuchungen bestätigen diese Erwartung jedoch nicht immer. Denn wenn die Aufwendungen klassischer NSAR mit den Coxiben unter „Real-world“-Bedingungen verglichen werden, sind nicht selektive NSAR auch insgesamt kostengünstiger als Coxibe (28).

Die Ergebnisse von klinischen Studien mit einem Arzneistoff einer bestimmten Klasse sind nicht zwingend auf die anderen derselben Klasse übertragbar. Dies gilt für den Beleg einer Wirksamkeit wie für mögliche Risiken gleichermaßen. Da der langfristige therapeutische Vorteil von Coxiben allgemein vor allem im Vergleich zu NSAR mit vergleichsweise geringerem ulcerogenen Risiko umstritten ist, ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko jedoch nach der derzeitigen Datenlage auch als Gruppeneigenschaft aller Coxibe durch die fehlende COX-1-Hemmung nicht ausgeschlossen werden kann, sollte in jedem individuellen Fall Chancen und mögliche Risiken auch mit den noch auf den Markt befindlichen Coxiben sorgfältig abgewogen werden. Nicht selektive NSAR wie Diclofenac oder Ibuprofen sind zur Behandlung rheumatoider Erkrankungen unter Beachtung entsprechender Kontraindikationen effektiv und sicher. Bei Patienten mit einem hohen gastrointestinalen Risiko wird bei Notwendigkeit einer NSAR-Therapie vor allem die prophylaktische Gabe eines Protonenpumpenhemmers, zum Beispiel Omeprazol 20 mg/d, empfohlen (29).

 

Literatur

  1. Rote-Hand-Brief MSD: MSD gibt freiwillige weltweite Rücknahme von Vioxx/Vioxx Dolor bekannt, 30.09.2004.
  2. AMK, Weltweite Marktrücknahme von Rofecoxib (Vioxx, Vioxx Dolor). Pharm. Ztg. 149, 41 (2004) 3541.
  3. Simon, L.S., et al., Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. JAMA 282 (1999) 1921-1928.
  4. Emery, P., et al., Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet 354 (1999) 2106-2111.
  5. Laine, L., et al., A randomized trial comparing the effect of rofecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, with that of ibuprofen on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis. Gastroenterology 117 (1999) 776-783.
  6. Hawkey C, Lain L, Simon T et al., Comparison of the effect of rofecoxib (a cyclooxygenase 2 inhibitor), ibuprofen and placebo on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2000; 43: 370-377.
  7. Fux, R., et al., Celecoxib. Gegenwärtiger Stellenwert in der Arzneimitteltherapie. Arzneimitteltherapie 19 (2001) 307-321.
  8. Silverstein, F.E., et al., Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS Study: a randomized controlled trial. JAMA 284 (2000) 1247-1255.
  9. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Zur Sicherheit von COX-2-Inhibitoren. Dt. Ärztebl. 99 (2002) A-1535/B-1308/C-1223.
  10. Bombardier, C., et al., Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 232 (2000) 1520-1528.
  11. Mukherjee, D., et al., Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 286 (2001) 954-959.
  12. Dynastat® - Fachinformation. Pharmacia, Stand April 2003.
  13. Bextra® - Fachinformation. Pharmacia/Pfizer, Stand März 2003.
  14. Micromedex Inc., Drugdex® online, Stand 29.06.2004.
  15. Dilger, K., et al., Effects of celecoxib and diclofenac on blood pressure, renal function, and vasoactive prostanoids in young and elderly subjects. J. Clin. Pharmacol. 42 (2002) 985-994.
  16. Cheer, S.M. und Goa, K.L., Parecoxib (parecoxib sodium). Drugs 61 (2001) 1133-1141.
  17. Daniels, S.E., et al., A double-blind, randomized comparison of intramuscularly and intravenously administered parecoxib sodium versus ketorolac and placebo in a post-oral surgery pain model. Clin. Ther. 23 (2001) 1018-1031.
  18. Tang, J., et al., Effect of parecoxib, a novel intravenous cyclooxygenase type-2 inhibitor, on the postoperative opioid requirement and quality of pain control. Anesthesiology 96 (2002) 1305-1309.
  19. Rasmussen, G.L., et al., Intravenous parecoxib sodium for acute pain after orthopedic knee surgery. Am. J. Orthop. 31 (2002) 336-343.
  20. Pavelka, K., et al., Valdecoxib is as effective as diclofenac in the management of rheumatoid arthritis with a lower incidence of gastroduodenal ulcers: results of a 26-week trial. Rheumatology 42 (2003) 1207-1215.
  21. Bensen, W., et al., Efficacy and safety of valdecoxib in treating the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: a randomized, controlled comparison with placebo and naproxen. Rheumatology 41 (2002) 1008-1016.
  22. Goldstein, J.L., A comparison of the upper gastrointestinal mucosal effects of valdecoxib, naproxen and placebo in healthy elderly subjects. Aliment. Pharmacol. Ther. 18 (2003) 125-132.
  23. Ott, E., et al., Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 125 (2003) 1481-1492.
  24. Fricke, J., et al., Valdecoxib is more efficacious than rofecoxib in relieving pain associated with oral surgery. Am. J. Ther. 9 (2002) 89-97.
  25. N.N., Parecoxib (Dynastat)-Vertriebsstopp: Hersteller verschweigt lebensbedrohliche Hypersensitvitätsreaktionen. Blitz-AT vom 24. Oktober 2002.
  26. Alsalameh, S., et al., Review article: The pharmacological properties and clinical use of valdecoxib, a new cyclo-oxygenase-2-selective inhibitor. Aliment. Pharmacol. Ther. 17 (2003) 489-501.
  27. Schwabe, U. und Paffrath, D. (Hrsg.), Arzneiverordnungs-Report 2004. Springer-Verlag, Berlin 2004.
  28. Laine, L., et al., Gastrointestinal health care resource utilization with chronic use of COX-2-specific inhibitors versus traditional NSAIDs. Gastroenterology 125 (2003) 389-395.
  29. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, Arzneiverordnung in der Praxis (AVP) – Therapieempfehlungen: Kreuzschmerzen. 2. Auflage 2000.

 

Anschrift der Verfasser:
Dr. Thilo Bertsche und Dr. Martin Schulz
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
Jägerstraße 49/50
10117 Berlin

Top

© 2005 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa