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Hormone doch nicht ohne

03.12.2001
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THROMBOSERISIKO

Hormone doch nicht ohne

von Elke Wolf, Rödermark

Diskutiert wurde es schon lange, umfangreiche Analysen der europäischen Arzneimittelbehörde bestätigten es kürzlich schwarz auf weiß: Perorale Kontrazeptiva der dritten Generation bergen ein höheres Thromboserisiko als ihre Vorgänger. Während bei den Pillen der zweiten Generation 20 Fälle pro 100.000 Anwendungsjahre auftraten, kommt es bei den Desogestrel- und Gestoden-haltigen Pillen der dritten Generation zu etwa doppelt so vielen Thrombosen. Allein die Frage, warum dies so ist, blieb bislang ungeklärt. Wissenschaftliche Fakten liefert nun eine Publikation, die Anfang Dezember im Fachjournal Circulation erscheint.

Der Clou der Arbeit besteht darin, dass die Frankfurter Arbeitsgruppe nicht primär das Blut und seine Bestandteile wie Thrombozyten oder Faktoren des plasmatischen Gerinnungssystems unter die Lupe nahm. Vielmehr stand der thrombogene Effekt der Steroidhormone auf die Gefäßwand im Mittelpunkt des Forscherinteresses. Dr. Olaf Herkert, der seine Arbeit unter der Obhut von Professor Dr. Rudi Busse, Institut für Kardiovaskuläre Physiologie, und Professor Dr. Herbert Kuhl, Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsklinik Frankfurt am Main, anfertigte, vermutete in der Gefäßwand Ursache und Ausgangspunkt für thrombogene Effekte verschiedener Gestagene.

Verdichteten sich doch in den letzten Jahren Hinweise darauf, dass nicht nur die Estrogen-, sondern auch die Gestagen-Komponente in Hormonpräparaten bei der Pathogenese thromboembolischer Erkrankungen eine Rolle spielt. So zeigen viele klinische Studien, dass perorale Kontrazeptiva der dritten Generation, die als Gestagen entweder Desogestrel (zum Beispiel Lovelle®, Marvelon®) oder Gestoden (zum Beispiel Minulet®, Femovan®) enthalten, gegenüber den hauptsächlich mit Levonorgestrel (zum Beispiel Microgynon®, Leios®) kombinierten Präparaten der zweiten Generation ein etwa doppelt so hohes Thromboserisiko aufweisen.

Eine zentrale Rolle bei der Entwicklung von Thrombosen spielt Thrombin. Und zwar nicht nur durch seine Wirkungen innerhalb des plasmatischen Gerinnungssystems - es katalysiert die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin - , sondern auch durch Veränderungen in der Blutgefäßwand. So induziert Thrombin die Expression verschiedener Wachstums- und prokoagulatorischer Faktoren wie dem Tissue Factor. Diese vaskulären Effekte des Thrombins laufen hauptsächlich über den so genannten proteolytisch aktivierbaren Rezeptor (PAR-1) ab, auch Thrombin-Rezeptor genannt.

Strukturell gesehen handelt es sich bei PAR-1 um einen klassischen G-Protein-gekoppelten Rezeptor mit sieben transmembranären Domänen. Er wird jedoch auf ganz und gar nicht klassischem Wege aktiviert. Thrombin schneidet nämlich irreversibel proteolytisch einen Teil vom N-Terminus dieses Rezeptors ab, so dass ein neues N-terminales Ende entsteht, das nun seinerseits den Rezeptor endogen aktiviert. Das bedeutet: Der Expressionsspiegel des Thrombin-Rezeptors ist der limitierende Faktor der Thrombin-induzierten Effekte in der Gefäßwand. Thrombin ist also kein Agonist im herkömmlichen Sinne, sondern gewissermaßen nur Mittel zum Zweck.

Die glucocorticoide Partialwirkung zählt

Welchen Einfluss haben nun die Gestagene auf diese Vorgänge in der Gefäßwand? Um diese Frage zu beantworten, inkubierte Herkert kultivierte glatte Gefäßmuskelzellen über 24 Stunden mit verschiedenen Gestagenen und untersuchte anschließend, ob und inwieweit sich die PAR-1-Expression verändert hat. Der Frankfurter Pharmazeut konnte zwei homogene Gruppen von Gestagenen ausmachen. Die eine Gruppe, zu der die Gestagene 3-Ketodesogestrel - der aktiver Metabolit von Desogestrel -, Gestoden, Progesteron und Medroxyprogesteronacetat gehören, verstärkte die PAR-1-mRNA-Expression um das etwa Dreifache. Die andere Gruppe mit den Gestagenen Levonorgestrel, Norgestimat und Norethisteron sowie auch das zum Vergleich herangezogene Ethinylestradiol zeigten keinen signifikanten Effekt. Die Hochregulation der Thrombin-Rezeptor-Expression verlief konzentrationsabhängig, und der Effekt lag im physiologischen beziehungsweise therapeutischen Bereich. Western-Blot-Analysen zeigten, dass die Expression nicht nur auf mRNA-Ebene abläuft, sondern dass tatsächlich auch die entsprechenden PAR-1-Protein-Spiegel gegenüber Kontrollen deutlich erhöht sind.

Befunde, die überraschen. Wie kann es sein, dass Gestagene wie Levonorgestrel, das zu den potentesten überhaupt zählt und eine der höchsten Aktivitäten am Progesteron-Rezeptor besitzt, kaum einen stimulatorischen Effekt aufweisen? Wie kann es sein, dass dagegen andere Gestagene mit teilweise geringerer gestagener Potenz die Zahl der membranär verfügbaren Thrombin-Rezeptoren deutlich hochregulieren? Offensichtlich ist der beobachtete Effekt kein untrennbarer Begleiter der gestagenen Hauptwirkung, und offensichtlich spielt der Progesteron-Rezeptor dabei eine höchstens untergeordnete Rolle, folgert Herkert.

Literaturrecherche half dem hessischen Forscherteam weiter. Durchweg alle stimulatorischen Gestagene besitzen eine relativ hohe Bindungsaffinität zum Glucocorticoid-Rezeptor (Tabelle) und dadurch eine cortisonartige Partialwirkung. Die zweite Gestagengruppe, die die PAR-1-Expression nicht verändert, hat keine oder nur eine gering ausgeprägte Affinität, an den Glucocorticoid-Rezeptor zu binden. Herkert stellte also folgende Hypothese auf: Die stimulierende Wirkung der betroffenen Gestagene auf die PAR-1-Expression in glatten Gefäßmuskelzellen kommt vornehmlich durch die Aktivierung des Glucocorticoid-Rezeptors und nicht des Progesteron-Rezeptors zustande. Für den Beweis der Hypothese waren Herkert zwei altbekannte Substanzen dienlich: das reine Glucocorticoid Dexamethason, das keinerlei Affinität zum Progesteron-Rezeptor besitzt, und der nicht selektive Progesteron- und Glucocorticoid-Rezeptor-Antagonist RU 486, bekannt unter dem Namen Mifepriston. Dexamethason regulierte die Expression des Thombin-Rezeptors deutlich nach oben; der Antagonist unterband diesen Effekt. Dexamethasons Effekt war bereits bei etwa 100-fach niedrigeren Konzentrationen zu beobachten als derjenige der stimulatorischen Gestagene.

 

Tabelle: Bindungsaffinitäten verschiedner Gestagene zu Steroid-Rezeptoren

Gestagen

Progesteron-
Rezeptor

Androgen-
Rezeptor

Estrogen-
Rezeptor

Glucocorticoid-
Rezeptor

Mineralocorticoid-
Rezeptor

Glucocorticoide Paritalwirkung

Progesteron

50

0

0

10

100

+

Chlormadinoacetat

67

5

0

8

0

 

Cyproteronacetat

90

6

0

6

8

+

Medroxyproges-
teronacetat

115

5

0

29

160

 

Megestrolacetat

65

5

0

30

0

 

Dydrogesteron

75

 

 

 

 

 

Dienogest

5

10

0

1

0

 

Norethisteron

75

15

0

0

0

-

Levonorgestrel

150

45

0

1

75

-

Norgestimat

15

0

0

1

0

 

3-Ketodesogestrel

150

20

0

14

0

 

Gestoden

90

85

0

27

290

+

Delta-4-Tibolon

90

35

1

 

2

 

Drospirenon

35

65

0

6

230

 

Promegeston

100

0

0

5

53

 

Nomegestrolacetat

125

6

0

6

0

 

Norethynodrel

6

0

2

 

 

 

(nach H. Kuhl)

 

Thrombin-induzierte TF-Aktivität geht nach oben

Zurück zum Tissue Factor: Ein entscheidender Effekt von Thrombin, der die thrombogene Aktivität der Gefäßwand ausmacht, ist die Induktion der Oberflächenexpression von Tissue Factor (TF). TF, ein transmembranäres Glycoprotein, firmiert in älteren Lehrbüchern noch unter dem Namen Gewebethromboplastin und ist der Initiator des extrinsischen plasmatischen Gerinnungssystems. Tiermodelle und In-vivo-Studien zeigten, dass TF die glatten Muskelzellen in der Media der Blutgefäßwand als Hauptexpressionsort benutzt. In Endothelzellen kann dagegen endothelial gebildetes relaxierend wirkendes Stickstoffmonoxid (NO) die TF-Expression in Schach halten. Welche Auswirkungen hat nun eine verstärkte Thrombin-Rezeptor-Expression auf den TF, fragte sich Herkert.

Eine Behandlung der glatten Muskelzellen mit Medroxyprogesteronacetat, 3-Ketodesogestrel oder Dexamethason verstärkte die Thrombin-induzierte TF-Expression, während die Basalexpression in Abwesenheit von Thrombin weitgehend unverändert blieb. Die Arbeitsgruppe ging nun der Frage nach, ob die Expressionserhöhung des TF gleichzusetzen ist mit seiner erhöhten biologischen Aktivität? TF ist nur dann funktionstüchtig, wenn er in biologisch aktiver Form an der Zelloberfläche expimiert wird. Hier liegt das Problem: In der Regel sind es nur 10 bis 20 Prozent des gesamten zellulären TF-Gehaltes, die an der Oberläche sitzen und aktiv sind, der Rest ist biologisch inaktiv.

Die Wissenschaftler konnten jedoch mit Hilfe eines Bioassay-Systems nachweisen, dass die durch verschiedene Gestagene erhöhte Thrombin-assoziierte TF-Expression tatsächlich auch die TF-abhängige prokoagulatorische Oberflächenaktivität dieser Zellen nachhaltig verstärkt wird. Daraus folgt eine deutlich erhöhte Gerinnungsneigung. Die Ergebnisse der Forscher resultierten nicht nur aus In-vitro-Untersuchungen. Die Arbeitsgruppe konnte die Befunde mit Untersuchungen von Blutgefäßen bestätigen, die von weiblichen, ovarienrektomierten Ratten stammen, welche, chronisch mit Gestagen behandelten wurden.

Die Daten entstammen der Grundlagenforschung. Trotzdem bieten sie eine mögliche plausible mechanistische Erklärung für das erhöhte Thromboserisiko bei Frauen während der Einnahme peroraler Kontrazeptiva, vor allem derjenigen der dritten Generation. Alle Daten sprechen dafür, dass der thrombogene Effekt eine Folge der glucocorticoiden Partialwirkung einiger Gestagene ist. Damit ließe sich auch das verstärkte Auftreten von Thrombosen erklären, welches mit einem endogenen Hypercortisolismus oder mit einer Glucocorticoid-Therapie oberhalb der Cushing-Schwelle einhergeht. Und auch die Tatsache, dass Rheumatikerinnen, die bestimmte Pille einnehmen, mit der Glucocorticoid-Dosis heruntergehen können, ließe sich mit diesen Befunden verstehen.

 

Quellen

  1. Herkert, O., et al., Sex steroids used in hormonal treatment increase vascular procoagulant activity by inducing thrombin receptor (PAR-1-) expression: role of the glucocorticoid-receptor. Circulation 104, 4. Dezember 2001.
  2. Prothrombotische Effekte von Gestagenen in der Blutgefäßwand: Veränderung des venösen Tonus und der prokoagulatorischen Aktivität von glatten Muskelzellen. Dissertationsschrift von Olaf Herkert, Frankfurt am Main 2001.

  

Zurechtgerückt

Unterm Strich steht zwar für die peroralen Kontrazeptiva der dritten Generation ein höheres Thromboserisiko als für ihre Vorgängersubstanzen. Trotzdem bewerten EMEA und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte die Zweit- und Dritt-Generationspillen als eines der sichersten und zuverlässigsten Verhütungsmittel. So ist das Risiko gefährlicher Blutgerinnsel, die zu venösen Thromboembolien sowie Herzinfarkt und Schlaganfall führen können, bei der Pilleneinnahme niedriger als während einer Schwangerschaft. Verschiedenen Studien zufolge kommt es bei der Anwendung peroraler Kontrazeptiva der zweiten Generation zu 20 Beinvenenthrombosen pro 100.000 Anwendungsjahre. Bei der dritten Generation sind es 30 bis 40 Fälle. Zum Vergleich: Bei 100.000 Schwangerschaften werden durchschnittlich 60 Thrombosen registriert.

Dennoch werden perorale Kontrazeptiva überwiegend von gesunden Frauen eingenommen. Daher sind unerwünschte Wirkungen nicht oder nur in beschränktem Umfang zu akzeptieren. Es ist nicht wegzudiskutieren: Pillenanwenderinnen haben im Vergleich zu Nichtanwenderinnen ein zwei- bis vierfach höheres Risiko, eine Thrombose zu erleiden. Das ist unabhängig davon, welcher Generation die peroralen Verhütungsmittel angehören.

Die Daten machen auch deutlich, dass sich die Einteilung der peroralen Kontrazeptiva in solche der zweiten und der dritten Generation wissenschaftlich nicht belegen lässt. Die Generationen-Zuordnung eignet sich nicht als Kriterium, ob ein Präparat "besser" oder "schlechter" als das andere ist. Vermutlich hat die Bezeichnung rein marktwirtschaftliche Gründe.

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