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C13-Harnstoff in der Apotheke

10.09.2001  00:00 Uhr

C13-Harnstoff in der Apotheke

von Syed Laik Ali, Eschborn

Immer wieder erkundigen sich Kollegen und Kolleginnen aus Offizin und Krankenhausapotheken im ZL nach Prüfungsmöglichkeiten des Ausgangsstoffes C13-Harnstoff und dessen weiteren Einsatz in der Rezeptur, zum Beispiel zur Herstellung von Kapseln. Die Substanz wird beim Helicobacter-Pylori-Atemtest eingesetzt. Nach Einnahme wird die IR-Absorption des markierten Kohlendioxids im Atemgas mit selektiven Infrarotempfängern durch Intensitätsmessung ermittelt. Die Querempfindlichkeit von 12CO2 wird mit Filtern kompensiert.

Das nicht radioaktive 13C-Isotop kommt in der Natur mit einer Häufigkeit von 1,1 Prozent in normalem Kohlenstoff vor. Um das Isotop im Atemtest nutzen zu können, muss es sehr stark angereichert werden. Eine einwandfreie Identitätsprüfung und die Kontrolle des Anreicherungsgrads von 13C ist nur mit physikalischen Verfahren wie der NMR-Spektroskopie oder der hochauflösenden Massenspektrometrie in Kombination mit einem Gas- oder Flüssigchromatographen möglich (1, 2).

Die Identität muss in der Apotheke gemäß § 6 ApBetrO geprüft werden. Von weiteren Prüfungen zu Reinheit und Gehalt kann in der Apotheke nur dann abgesehen werden, wenn ein valides Analysenzertifikat vorliegt. Dieses ist nur dann valide, wenn der Unternehmer eine Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG hat, oder das Zertifikat von einem vereidigten Gegenprobensachverständigen nach § 65, Absatz 4 AMG erstellt und unterschrieben wurde. Nur Ausgangsstoffe mit diesem Zertifikat und nach Identitätsprüfung dürfen weiter verarbeitet beziehungsweise in Verkehr gebracht werden. Sonst muss die Substanz nach einer vollständigen Arzneibuchmonographie geprüft werden.

Falls ein solches Analysenzertifikat nicht vorliegt, können nach einer Identitätsprüfung in der Apotheke auch unter Verantwortung des Apothekenleiters grundsätzlich gemäß § 6 Absatz 3 ApBetrO andere Prüfungen außerhalb der Apotheke bei bestimmten Einrichtungen (Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG, Sachverständige nach § 65 Absatz 4 AMG) erfolgen.

Laut Auskunft der Juristen ist die ApBetrO in diesem Punkt nicht auslegbar, die Apotheke wird verbindlich als Ort der Identitätsprüfung vorgegeben. Andererseits ist eine Identitätsprüfung mit NMR- oder Massenspektrometrie in einer öffentlichen Apotheke oder einer Krankenhausapotheke vom Aufwand her kaum zu leisten.

Dem ZL wurde zwischenzeitlich berichtet, dass ein Hersteller ein Quadropol-Massenspektrometer entwickelt hat, der sich auch für den Betrieb in öffentlichen Apotheken eignet und auf Mietbasis zur Verfügung gestellt oder auf Gemeinschaftsbasis verwendet werden könnte. Eine sichere Identitätsprüfung in der Apotheke wäre damit möglich. Es sei dahingestellt, ob diese Alternative für die Apotheken wirtschaftlich tragbar ist, ganz zu schweigen von den Problemen, die jedes mal mit dem Auf- und Abbau des Gerätes, Bedienung durch qualifiziertes Personal und Pflege verbunden sind.

In der letzten Zeit diskutierte man auch die Identitätsprüfung von C13-Harnstoff per IR-Spektroskopie. Eine Arbeit in der Fachzeitschrift Krankenhauspharmazie (3) behandelt dieses Thema. Die kleinen Frequenzunterschiede der CN-Valenzschwingungen und der daraus resultierenden Banden von 13C- und 12C-Harnstoff sollen für die Identitätsprüfung ausreichen. Wir sind jedoch der Meinung, dass dadurch eine einwandfreie und sichere Identität nicht gewährleistet werden kann (1, 2). Angereicherter C13-Harnstoff ist im Vergleich zur herkömmlichen Substanz extrem teuer. Das verführt zu Verfälschungen und Beimengungen. Darüber hinaus müssen die kristallinen Eigenschaften wie etwa eventuell auftretende Polymorphie-Erscheinung von beiden Harnstoffen berücksichtigt werden. Diese können von Fall zu Fall Bandenverschiebungen oder Überlappungen im IR-Spektrum verursachen.

Eine sichere Identifizierung von C13-Harnstoff ist unseres Erachtens durch ein IR-Spektrum allein nicht zu gewährleisten. Identität und Anreicherungsgrad müssen mit den oben genannten Methoden sichergestellt werden. Da die Substanz als Diagnostikum dient, müssen hier besonders strenge Kriterien gelten.

Die zurzeit vorliegenden diversen Analysenzertifikate von französischen, englischen und amerikanischen Herstellern sind rein formal keine validen Zertifikate im Sinne der §§ 6 und 11 Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO). Inhaltliche Angaben zur Qualität in den ausländischen Zertifikaten können durchaus zutreffend und richtig sein. Aber dennoch muss die Apotheke nicht nur eine Identitätsprüfung vornehmen, sondern es ist auch eine Komplettprüfung entweder in der Apotheke selbst oder in anderen Einrichtung gemäß § 13 AMG oder § 65 Absatz 4 AMG erforderlich ist.

Ein Monographievorschlag der USP in Pharmacopeial Forum (4) beschreibt bei der Gehaltsbestimmung eine HPLC-Methode mit einem Referenzstandard. Zurzeit ist jedoch ein solcher Standard nicht verfügbar. In diesem Monographievorschlag ist auch der Anteil des Sauerstoffisotops 18O in C13-Harnstoff auf 15 Prozent limitiert. Der Gehalt des Sauerstoffisotops kann auch durch Massenspektrometrie bestimmt werden. Die Herausgeber des Europäischen Arzneibuchs sollten die Entwicklung einer Monographie für C13-Harnstoff in Betracht ziehen.

Als weitere Erschwernis kommt hinzu, dass bei der Komplettprüfung von C13-Harnstoff in Anlehnung an die C12-Harnstoff-Monographie des Europäischen Arzneibuchs größere Menge des sehr teueren C13 Harnstoff verbraucht werden (bis zu etwa 10 g für alle Prüfparameter). Dieses wird für apothekenübliche Chargengrößen wirtschaftlich kaum rentabel sein.

Einige Apotheken stellen mit dem Ausgangsstoff auch Harnstoff-Kapseln für den Praxisbedarf der Ärzte her. Im Falle einer Vorratsherstellung müssen die Vorgaben nach § 8 ApBetrO eingehalten werden, insbesondere die schriftliche Dokumentation der Herstellung.

Mit diesem Beitrag soll die Diskussion über die Identitätsprüfung eines Ausgangsstoffes in der Apotheke mit aufwendigem High-Tech-Analysenverfahren angeregt werden. Es ist für die öffentlichen Apotheken ungemein schwer, eine solche Prüfung selbst durchzuführen. Eine Ergänzung oder Modifizierung der ApBetrO erscheint hier unumgänglich. Ein anderer Punkt ist die Verfügbarkeit von validen Analysenzertifikaten für C13-Harnstoff im Sinne der ApBetrO. Da solche Zertifikate zurzeit von Herstellern nicht vorliegen, müssen im Prinzip Substanzen immer wieder einer Komplettprüfung unterzogen werden. Hier muss nach tragbaren Lösungen gesucht werden, um Ressourcen nicht zu verschwenden und um das Gebot der Wirtschaftlichkeit nicht aus den Augen zu verlieren. Das ZL bietet Apotheken an, alle Prüfungen auf Identität, Reinheit und Gehalt durchzuführen und ein valides Analysenzertifikat im Sinne der ApBetrO zu erstellen.

 

Literatur

  1. Ali, S.L., Pharm. Ztg. 143 (1998) 4364.
  2. Ali, S. L., Pharm. Ztg. 144 (1999) 2202.
  3. Denk, E., W. Geyer, Krumbiegel, P., Krankenhauspharmazie 21 (2000) 110.
  4. Pharmacopeial Forum Volume 25, Nr. 6 (1999) 9075.

 

Anschrift des Verfassers:
Dr. Syed Laik Ali
Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker
Carl-Mannich-Straße 26
65760 Eschborn
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