Valproinsäure

Unzulässige Schlussfolgerungen

PZ  In der Ausgabe 26/2002 informierte ein Beitrag über die biopharmazeutischen Eigenschaften verschiedener Fertigarzneimittel, die den Wirkstoff Valproinsäure beziehungsweise Valproat enthalten. Untersucht wurden unter anderem die Präparate Ergenyl® 300 und Ergenyl® 300 chrono der Firma Sanofi-Synthelabo. Das pharmazeutische Unternehmen nimmt zu der Publikation wie folgt Stellung.

 

"In-vitro-Untersuchungen sind im Falle von valproinsäurehaltigen Antiepileptika nicht geeignet, um die therapeutischen Verhältnisse in vivo zu beurteilen. Insbesondere lassen sich nicht verschiedene Handelspräparate unter Verwendung ein- und derselben Prüfmethodik realistisch vergleichen. Vielmehr müssen für jedes Produkt spezifische Verfahren und Beurteilungsspezifikationen entwickelt werden. Diese Methoden müssen auch im Rahmen der Zulassung der Behörde vorgelegt werden und sind dann nach behördlicher Prüfung und Akzeptanz für das betreffende Produkt verbindlich.

Die aus dem US-amerikanischen Arzneibuch USP stammende Untersuchungsmethode und die Spezifikation des ZL sind daher nicht in jedem Fall für eine vergleichende Bewertung geeignet. So setzt zwar Ergenyl® 300 verzögert frei, dies entspricht jedoch in vollem Umfang der zugelassenen Spezifikation. Die absolute Bioverfügbarkeit des Originalpräparats wurde für die Zulassung untersucht und betrug nahezu 100 Prozent.

Nach dem internationalen Stand von Wissenschaft und Technik kann im Falle von Arzneimitteln mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung keinesfalls von der In-vitro-Freisetzung auf die Bioverfügbarkeit rückgeschlossen werden. Vor diesem Hintergrund sind Retardarzneiformen vom biopharmazeutischen Klassifikationssystem mit Hilfe der In-vitro-Dissolution unter Verwendung drei verschiedener Pufferlösungen ausdrücklich ausgenommen. Die in der Publikation vorgenommene Interpretation der Zusammenhänge zwischen der Arzneiform und der Magendarm-Passage beruht nicht auf konkreten Untersuchungsbefunden mit den hier bewerteten Präparaten zu dieser Frage. Dabei wurden publizierte Ergebnisse aus einer Probandenstudie nicht berücksichtigt, in der gezeigt wurde, dass die Resorption von Ergenyl chrono unabhängig von der Nahrungsaufnahme verläuft (Royer-Morrot, M. J., et al. 1993). Zahlreiche Studien, die mit dem Präparat weltweit durchgeführt wurden (Rentmeester, T., et al. 1989; Brouwer, O. F., et al. 1992; Despland, P.-A. 1994; Loisiau, P., et al. 1993; Bergmann, A., et al. 1999), bestätigen außerdem eine gute Magenverträglichkeit dieser speziellen teilbaren Retardform.

Es verbietet sich daher, solch weitgehende Schlussfolgerungen hinsichtlich der Magendarm-Passage, des Einflusses von Nahrungsmitteln und der Magenverträglichkeit von Ergenyl® chrono und Orfiril® long aus den dargestellten Ergebnissen der In-vitro-Freisetzung zu ziehen, insbesondere wenn durch In-vivo-Studien belegt ist, dass diese Interpretation nicht die tatsächlichen Verhältnisse beim Menschen trifft.

Im übrigen ist wichtig festzuhalten, dass sich weltweit nahezu die gesamte publizierte klinische Evidenz für den Einsatz von Valproinsäure zur Behandlung der Epilepsie auf das Präparat Ergenyl (Depakine) bezieht, und dieses Fertigarzneimittel deshalb als Referenz für alle anderen Arzneimittel mit dem Wirkstoff gilt. Ziel biopharmazeutischer Untersuchungen muss es deshalb sein, zu zeigen, dass andere Arzneimittel Bezug auf diese Evidenz nehmen können. Weiterhin ist die In-vitro-Freisetzung ein wichtiges Kriterium, die Chargenkonformität und die Einhaltung der zugelassenen Spezifikationen sicherzustellen.

Nicht unerwähnt bleiben darf, dass gerade im Licht der aktuellen Diskussion zur Aut-idem-Substitution die Aussagen des Artikels Risiken bergen, da sie beim Leser dazu führen könnten, einen bei einem Epilepsie-Patienten gefährlichen Austausch vorzunehmen (Siehe auch die Stellungnahmen der deutschen Sektion der internationalen Liga gegen Epilepsie)."

 

Anschrift der Verfasserin
Dr. Barbara Müller-Jakic
Sanofi-Synthelabo
Potsdamer Straße 8
10785 Berlin

Literatur 
bei der Verfasserin

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