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Evidenzbasierte Empfehlungen zur Diabetestherapie

12.05.2003  00:00 Uhr
Nationale Versorgungsleitlinien (NVL)

Evidenzbasierte Empfehlungen zur Diabetestherapie

von Gerd Leidig, Köln

Zur strukturierten Behandlung von Typ-2 Diabetikern stehen seit dem 1. April 2003 nun auch evidenzbasierte Empfehlungen für die Pharmakotherapie zur Verfügung. Apotheker sollten diese Therapieleitlinien kennen, da ihnen im Rahmen der Basistherapie eine entscheidende Verantwortung zukommt.

Bereits im letzten Jahr veröffentlichte das Ärztliche Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ, siehe Kasten) die Versorgungsleitlinien für die Prävention, Diagnostik und Behandlung des Diabetes mellitus Typ-2 (1). Wie Professor Dr. Dr. Günter Ollenschläger, geschäftsführender Leiter des ÄZQ, in einem persönlichen Gespräch der PZ mitteilte, erfüllt die nun aktualisierte Version der NVL eine wichtige Forderung, die an den Einsatz von Disease-Management-Programmen (DMP) gestellt wird: die Empfehlungen müssen evidenzbasiert sein und die der Evidenzeinstufung zugrunde liegenden Quellen dargelegt werden. „Bei den Aussagen zur Pharmakotherapie von Typ-2 Diabetikern handelt es sich um einen multiprofessionellen Konsens darüber, was zum gegenwärtigen Zeitpunkt von den maßgeblichen Experten als gesichert angesehen wird“, sagte Ollenschläger. Auch für die Apotheker sei es daher unerlässlich, die „Therapierichtlinien“ zu kennen, denn nur durch die unterstützende Beratung sei die effektive Umsetzung der Chroniker-Programme möglich.

ÄZQ – Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin

1995 zunächst als „Zentralstelle der deutschen Ärzteschaft zur Qualitätssicherung in der Medizin“ gegründet, koordiniert das ÄZQ heute die Arbeit der ärztlichen Spitzenorganisationen auf dem Gebiet der Qualitätssicherung, entwickelt und kontrolliert medizinische Standards, widmet sich der Patienteninformation und kooperiert mit Krankenkassen und Krankenhausverbänden.

Das ÄZQ moderiert die wissenschaftlichen Empfehlungen verschiedener medizinischer Fachverbände zur Prophylaxe und Therapie im Rahmen der strukturierten Behandlungskonzepte (DMP). Im Auftrag der Bundesärztekammer publiziert das ÄZQ unter anderem die Nationalen Versorgungsleitlinien NVL. Geschäftsführer ist der promovierte Apotheker und Internist Professor Dr. Dr. Günter Ollenschläger.

Höchste Evidenz haben Metaanalysen

Im Rahmen der Evidenz-basierten Medizin (EbM) gibt es verschiedene Qualitätsstufen, wonach sich die ärztlichen Therapieempfehlungen beurteilen lassen. Die höchste Evidenz genießen dabei die Informationen, die aus Meta-Analysen von randomisierten und kontrollierten Studien gewonnen wurden. Wie evident eine Therapie ist, hängt entscheidend von der Qualität der durchgeführten Studien ab. Auf der untersten Evidenzstufe befinden sich die Expertenmeinungen. Dabei handelt es sich um Aussagen und Standpunkte anerkannter Kapazitäten, die jedoch durch keine weiteren Untersuchungen erhärtet wurden (2).

Die im Internet verfügbare Langfassung der NVL (3) weist bei jeder eingesetzten Wirkstoffgruppe auf die Evidenzstufe hin, und ob sich die Wirksamkeit auf klinische Endpunkte wie Tod, Infarkt oder auch Niereninsuffizienz, oder eher auf Surrogatparameter wie Blutzuckerspiegel oder HbA1c bezieht.

Kriterien für Diabetes-Diagnose

  1. Diabetestypische Symptome (Polyurie, Nykturie, Polidipsie, plötzlicher unerklärlicher Gewichtsverlust) und ein Nüchternglucosewert von über 126 mg/dl
    oder postprandial ein Zuckerwert von über 200 mg/dl
  2. Bei Fehlen diabetestypischer Symptome: Nüchternglucosewert von über 126 mg/dl an zwei verschiedenen Tagen
    oder postprandial über 200 mg/dl an zwei verschiedenen Tagen
    oder über 200 mg/dl zwei Stunden nach einem oralen Glucosetoleranztest (OGTT)

(Messungen nicht bei akuten Infektionen oder wenn blutzuckersteigernde Medikamente wie Glucokortikoide genommen werden. Der HbA1c-Wert allein ist für die Diagnose eines Diabetes ungeeignet)

Stufenplan für Typ-2 Diabetiker

Die diabetische Basistherapie besteht in der motivierenden Beratung, um den Patienten auf dem Weg zu einem gesünderen Lebensstil zu begleiten. Obwohl die Apotheken mit ihren pharmazeutischen Mitarbeitern an dieser Stelle der NVL leider nicht explizit genannt werden, kommt auf der ersten Stufe der Betreuung gerade der diabetes-kompetenten Apotheke eine entscheidende Verantwortung zu.

Diese Basistherapie kann fortgeführt werden, solange der HbA1c-Wert geringer als 6,5 Prozent ist. Wenn sich nach drei Monaten der Wert über 7 Prozent eingependelt hat, müssen Medikamente eingesetzt werden.

Orale Antidiabetika (OAD)

Der typische Typ-2 Diabetiker ist übergewichtig. Soweit keine Kontraindikationen vorliegen, ist das Biguanid Metformin für diese Patienten das Mittel der Wahl. Da vorzugsweise die hepatische Glucoseproduktion vermindert und die periphere Glucoseverwertung verbessert wird, steigt unter Metformin in der Regel nicht der morgendliche Nüchternzucker. In der UKPD-Studie (UK Prospective Diabetes Study) sank der HbA1c-Wert um durchschnittlich 0,6 Prozent, ohne dabei die Insulinsekretion anzukurbeln. Daher kommt es auch nicht zu den sonst gefürchteten Hypoglykämien und Übergewichtige können ihr Gewicht sogar etwas leichter abbauen. Unter Metformin gab es weniger diabetische Folgeschäden, traten weniger Infarkte auf, und starben insgesamt signifikant weniger Menschen (4).

Obwohl die Kombination mit anderen OADs oder Insulin möglich und auch allgemein sinnvoll sein kann, beurteilt die NVL die parallele Einnahme mit Sulfonylharnstoffen, hier speziell mit Glibenclamid, etwas zurückhaltend. Die unerwünschten Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt lassen sich weitestgehend durch ein Einschleichen der Dosis vermindern. Nach der empfohlenen Einnahme unmittelbar vor einer Mahlzeit erreicht Metformin seine maximale Wirkung erst nach einigen Tagen.

Sulfonylharnstoffe (SH)

Wer als übergewichtiger Diabetiker Metformin nicht verträgt oder aus anderen Gründen nicht einnehmen sollte, aber vor allem der Normalgewichtige beginnt mit einem Vertreter der Sulfonylharnstoffe. Der bestuntersuchte und zumeist in Studien verwendete Vertreter Glibenclamid hat für den Diabetiker einen evidenten Nutzen: insbesondere die durch eine Mikroangiopathie hervorgerufenen Schäden und die Anzahl von Todesfällen insgesamt konnten eindeutig verringert werden. Bei intensivierter Behandlung mit Glibenclamid sanken die mikrovaskulären Diabeteskomplikationen im Vergleich zur konventionellen Therapie immerhin um 25 Prozent (5). Aufgrund der beta-zytotropen Wirkung durch die Blockade der ATP-abhängigen Kaliumkanäle der B-Zellen stimulieren die SH die Insulinsekretion und senken damit den HbA1c um durchschnittlich 0,7 Prozent. Die postprandialen Blutzuckerzuckerspitzen nehmen signifikant ab, bergen aber auch das Risiko für unphysiologisch tiefe Blutzuckerwerte. Diese Hypoglykämiegefahr verbunden mit einer über die Therapiedauer sich abschwächenden Wirkung sind die Nachteile einer Dauerbehandlung mit Sulfonylharnstoffen. Da die ausgewerteten Studien auch keinen eindeutigen Schutz vor den makroangiopathischen Spätschäden wie Herzinfarkt oder Schlaganfall belegen, erscheint die zusätzliche Einnahme weiterer OADs oder die Umstellung auf Insulin eine sinnvolle therapeutische Option.

OADS mit niedrigerer Evidenzstufe

Während für Metformin und Glibenclamid gemessen an klinischen Endpunkten signifikante Effekte nachweisbar sind, lässt sich die Wirksamkeit der anderen oralen Wirkstoffgruppen lediglich gegen die Parameter Blutzuckerspiegel und HbA1c -Wert belegen.

  • α-Glucosidase-Hemmstoffe (z.B. Acarbose): Bei zu hohen postprandialen Glucose-Werten senkt Acarbose nach den Ergebnissen einer meta-analytischen Auswertung den Wert um durchschnittlich 54 mg/dl. Die in der UKPDS aufgetretenen 58 Prozent Therapieabbrüche auf Grund gastrointestinaler Nebenwirkungen (Flatulenz, Völlegefühl, Bauchkrämpfe) ließen sich durch einschleichende Dosierung, beginnend mit 50 mg pro Tag, und einer Steigerung bei guter Verträglichkeit frühestens nach einer Woche deutlich verringern. Acarbose lässt sich gut mit anderen OAD und Insulin kombinieren.
  • Glinide: die Sulfonylharnstoff-Derivate Repaglinid und Nataglinid hemmen ebenfalls wie die SH die Kaliumkanäle der B-Zellen und wirken somit auch beta-zytotrop. Ihre Wirkung erreicht nach zirka einer Stunde einen Höhepunkt und klingt insgesamt nach 3 bis 4 Stunden wieder ab. Das Hypoglykämierisiko ist daher bei präprandialer Einnahme gegenüber den SH reduziert. Die Glinide können bis zu viermal am Tag jeweils vor einer Mahlzeit gegeben werden, ohne dass es zu einer ungünstigen Akkumulation kommt. Die HbA1c -Senkung ist mit der von Glibenclamid vergleichbar. Glinide können mit den anderen Wirkstoffgruppen kombiniert werden.
  • Glitazone: die auch als „Insulinsentisizer“ bezeichneten Thiazolidindione Rosiglitazon und Pioglitazon erhöhen durch eine gesteigerte Transkription bestimmter Gene die Insulinempfindlichkeit in Muskel-, Fett- und Lebergewebe. Sie hemmen die hepatische Gluconeogenese, steigern die Glucoseaufnahme und Glykogensynthese, und senken gleichzeitig den Insulinspiegel. In Deutschland sind sie nur in der Kombination mit SH oder Metformin zugelassen, und bewirken innerhalb dieser Zusatzmedikation eine synergistische Senkung von Blutzucker und HbA1c. Der maximale Effekt wird jedoch erst nach einigen Wochen erreicht. Aufgrund von möglichen lebertoxischen Wirkungen sollen Alkoholiker keine Glitazone erhalten. Regelmäßige Leberuntersuchungen werden empfohlen. Höheres Alter, Herz- oder Niereninsuffizienz, gleichzeitige Gabe von Insulin oder nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSA) gelten als Kontraindikation, denn die Grunderkrankungen können sich durch die Flüssigkeitsretention und nachfolgende Ödembildung durch Glitazone verschlechtern. Weitere Probleme können sich ergeben, wenn das Körpergewicht und die Serumcholesterinwerte ansteigen, unerwünschte Wirkungen, die sich in den Studien ebenfalls zeigten.

Empfehlungen aus neueren klinischen Studien

  • Orale Antidiabetika und Insulin haben einen ähnlich positiven Effekt auf die Absenkung des HbA1c-Wertes. Aus diesem Grunde und zudem die Patienten eine höhere Compliance zeigten, gelten die OAD als bevorzugte primäre Pharmakotherapie. Ob die intensivierte Insulintherapie (ICT) der konventionellen (CT) vorzuziehen ist, wird zurzeit noch unterschiedlich beurteilt.
  • Adipöse Typ-2 Diabetiker sollten möglichst Metformin als Mittel der ersten Wahl erhalten.

Die Stufentherapie der diabetischen Pharmakotherapie sieht immer dann eine weitere Stufe vor, wenn die vereinbarten Therapieziele nicht erreicht werden. Die NVL schlagen als zeitlichen Rahmen ein Monitoring nach jedem abgelaufenen Quartal vor. Aus diesen Empfehlungen ergibt sich, dass bei einem frisch diagnostizierten Typ-2 Diabetiker, bei dem sowohl die Basistherapie als auch die kombinierte Anwendung der oralen antidiabetischen Therapie keine befriedigenden Ergebnisse bringt, eine adäquate Insulinbehandlung spätestens nach einem Jahr erfolgen sollte. Es hängt dabei immer vom einzelnen Patienten ab, welches Therapieschema (Kombinationstherapie von OAD mit Insulin, Konventionelle Insulintherapie, oder Intensivierte Insulintherapie) gewählt wird.

 

Literatur

  1. Vgl. zum gesamten Beitrag www.aezq.de. Hier finden sich alle Hinweise auf die den Evidenzaussagen zugrunde liegenden Studien, die auch zumindest als Abstract einsehbar sind.
  2. Kunz R, Ollenschläger G, Raspe H, Jonitz G und FW Kolkmann (Hrsgg.): Lehrbuch evidenz-basierte Medizin in Klinik und Praxis. Köln 2000.
  3. www.leitlinien.de/versorgungsleitlinien/index/diabetes/view
  4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). In: Lancet (1998) 12, 352 (9131), S.854-65.
  5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). In: Lancet (1998) 12, 352 (9131), S. 837-53.
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