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Blutpfropf erstickt Tumor

16.04.2001  00:00 Uhr

Blutpfropf erstickt Tumor

Ulrike Wagner, Heidelberg

Die Blutgefäße im Tumor verstopfen: Das ist die Strategie amerikanischer Forscher. Zielgerichtete Thrombose von Tumorgefäßen nennen sie ihr Projekt. Professor Dr. Philip Thorpe von der Universität Texas, Dallas, stellte die Arbeiten während des 11. Kongresses der Abteilung für angewandte Krebsforschung (AEK) der Deutschen Krebsgesellschaft Anfang April in Heidelberg vor.

Das Prinzip scheint bestechend einfach. Tumore, die größer als zwei bis vier Millimeter sind, brauchen den Anschluss an die Sauerstoff- und Nährstoffversorgung über das Blut, um weiter zu wachsen und um Metastasen zu bilden. Die neu gebildeten Blutgefäße innerhalb der Geschwulste unterscheiden sich jedoch von denen in normalem Gewebe - unter anderem in ihren Eiweißen an der Oberfläche des Gefäßepithels. Damit bieten sie Forschern Angriffsfläche, denn mit spezifischen Antikörpern können diese ausschließlich das Blutgefäßsystem in den Tumoren spezifisch ansteuern. Als Zielstrukturen dienen den Wissenschaftlern dafür Oberflächenproteine wie VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule 1), das sich auf einer Vielzahl von Tumorendothelien befindet.

An diese Fähren hängen die Forscher nun Effektormoleküle, die den Blutgefäßen und damit den umgebenden Tumorzellen den Garaus machen sollen. Eines dieser Moleküle ist der "truncated Tissue Factor" (tTF). Dabei handelt es sich um einen Teil des Gewebethromboplastins, das an der Blutgerinnungskaskade beteiligt ist.

Thromben ausschließlich im Tumor

Per se kann tTF die Blutgerinnung nicht auslösen, erklärte Thorpe. Es braucht dazu Phosphatidylserinmoleküle, die vor allem an der Oberfläche der neu gebildeten Tumorblutgefäße präsent sind. Der Antikörper steuert das Tumor-Gefäßsystem an, bindet spezifisch an VCAM-1 und bringt so den Blutgerinnungsfaktor in die Nähe der Phosphatidylserinmoleküle. Das ist das Signal für die Blutgerinnung; im Tumor bilden sich Thromben.

Dass sich seine Ideen auch in die Praxis umsetzen lassen, zeigte Thorpe in Tierversuchen. Die Ergebnisse waren zumindest bei Mäusen beeindruckend. Innerhalb von vier Stunden waren alle Gefäße verschlossen, nach 72 Stunden war der Tumor degeneriert - völlig ohne Nebenwirkungen.

Die Wirkung ist im Tierversuch auf den Tumor beschränkt. VCAM-1 lässt sich außer in Tumoren nur noch in Herz und Lunge nachweisen. Auf der Oberfläche dieser Zellen befindet sich jedoch laut Thorpes Angaben kein Phosphatidylserin. Der Antikörper bindet zwar, aber der Gerinnungsfaktor löst hier keine Thrombusbildung aus, erklärte der amerikanische Wissenschaftler.

Zielstrukturen im Tumor

Andere Forscher waren bei der Suche nach spezifischeren Targets erfolgreich. Eines dieser Zielmoleküle ist zum Beispiel die Extradomäne B des Fibronektins (ED-B). Dabei handelt es sich um 91 zusätzliche Aminosäuren im Fibronektin-Molekül, die ausschließlich in Tumoren auf neu gebildeten Blutgefäßen vorkommen. In gesundem Gewebe ist ED-B nicht nachweisbar, erklärte Professor Dr. Dario Neri von der Eidgenössischen Technischen Hochschule in Zürich.

Bislang war es allerdings nicht möglich, gegen die Aminosäurekette Antikörper herzustellen, weil menschliche Hybridoma-Zellen gegenüber dem körpereigenen Protein tolerant sind. Die Schweizer Forscher lösten das Problem, indem sie eine ganze Bibliothek an Bakterienviren - so genannte Bakteriophagen - verwendeten, an die Antikörper-Fragmente unterschiedlicher Spezifität gebunden waren. Sie isolierten schließlich einige dieser Antikörperfragmente, die an ED-B binden. Diese Antikörper-Fragmente erkannten wie erwartet im Tierversuch ausschließlich neu gebildete Blutgefäße in Tumoren, nicht aber reife Blutgefäße. Sie reicherten sich in den Geschwulsten im Vergleich zum restlichen Blutgefäßsystem um den Faktor 200 an.

An die Antikörper-Bruchstücke hängten sie verschiedene Effektormoleküle, wie einen Teil des Gewebethromboplastins (siehe oben), Interleukin-2 und Interleukin-12. Zumindest bei Mäusen präsentierte Neri gute Ergebnisse. Bis zu 30 Prozent der Tumoren verschwanden völlig, ebenfalls ohne Nebenwirkungen. So genial diese neuen Ansätze auch sind, Therapien, die im Tierversuch die beeindruckendsten Resultate zeigen, sind beim Menschen bislang oft kläglich gescheitert. Daher müssen erst die klinischen Tests beweisen, ob die Rechnung von Thorpe und Neri aufgeht.

Tubulin sorgt für flache Zellen

Einige Schritte weiter ist eine Forschergruppe aus Boston. Ihr Tubulin depolymerisierender Wirkstoff Combretastatin-A4-Phosphat (CA4P) wird bereits in klinischen Studien der Phasen I und II getestet. Die Substanz stammt ursprünglich aus der Rinde eines afrikanischen Baums.

Dass CA4P die Durchblutung von soliden Tumoren innerhalb von Stunden reduziert, konnten die Forscher um Professor Dr. David J. Chaplin von der Firma Oxigene Inc., die mit Bristol Myers Squibb zusammenarbeitet, bereits zeigen. Den Wirkmechanismus von CA4P kennt man im Detail noch nicht. Jedoch hat die Substanz einen Effekt auf neu gebildete Blutgefäße. Der Wirkstoff verändert dort die Form von Epithelzellen. Sie runden sich ab und sind daraufhin nicht mehr in der Lage, ein geschlossenes Epithel zu bilden. Anscheinend ist das Tubulin in den Epithelzellen für deren lang gezogene Gestalt verantwortlich.

In Tierversuchen zeigte sich vor allem ein Effekt auf die Zellen im Zentrum solider Tumoren. Die äußeren Schichten werden oft vom umliegenden Gewebe mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt, erklärte Chaplin. Da gerade die zentralen Zellen von anderen Therapien oft nicht erreicht werden, scheint die Kombination von CA4P mit klassischen Zytostatika aussichtsreich, die besonders effektiv die äußeren Zellschichten angreifen.

In Tierversuchen erhöhte die Kombination von CA4P mit Chemo- und Strahlentherapie deren Wirksamkeit. Nach Angaben Chaplins arbeiten inzwischen andere Firmen an modifizierten Combretastatinen.

Kinase-Inhibitoren

Ein anderer Ansatz ist der Eingriff in den Signalweg, der vom Blutgefäßwachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ausgeht. In das Netzwerk aus unterschiedlichen Signalmolekülen, das die Bildung neuer Blutgefäße steuert, greifen mehrere neu entwickelte Substanzen ein. Professor Dr. Dieter Marmé vom Zentrum für Tumorbiologie in Freiburg berichtete von viel versprechenden Ergebnissen einer klinischen Studie der Phase I mit einem Kinase-Inhibitor. Die Substanz hemmt die VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase (siehe auch PZ 14/2000, Seite 59). VEGF bindet an das membranständige Molekül und induziert darüber die Bildung neuer Blutgefäße im Tumor. Der Kinase-Blocker verhindert dies.

Einen ähnlichen Ansatz verfolgt die Firma Lilly. Allerdings greift der von diesem Unternehmen entwickelte Proteinkinase-Cb-Inhibitor später in der Signalkette der Angiogenese ein. Die Substanz ist in Phase I der klinischen Forschung.

Beide Kinaseinhibitoren gehören im Gegensatz zu den oben beschriebenen Molekülen mit Antikörperanteil zu den antiangiogenen Substanzen. Mit den beschriebenen Antikörpern betreiben die Forscher ein so genanntes "Vascular Targeting", das ihnen ermöglicht, nicht nur die Neubildung von Blutgefäßen zu hemmen, sondern auch bereits bestehende zu zerstören.

Epithelzellen entkommen nicht

Die antiangiogene Therapie ist insofern Erfolg versprechend, als dass ihre Zielstrukturen nicht die Tumorzellen sind, sondern gesunde Epithelzellen. Diese Zellen verfügen bei weitem nicht über so vielfältige Mechanismen, einer Medikamentenwirkung zu entgehen, wie die außer Kontrolle geratenen Tumorzellen.

Allerdings könnte der Sauerstoffmangel im Tumor auch einen Selektionsdruck hin zu besonders bösartigen Tumorzellen entstehen lassen. "Deshalb wird die antiangiogene Therapie immer nur in Kombination mit anderen Therapien wie zum Beispiel der antiproliferativen Therapie mit Zytostatika angewendet werden", sagte Dr. Klaus Bosslet von Schering während einer Pressekonferenz. Vorstellbar wäre auch, zum Beispiel bei malignen Melanomen, einzelne Gliedmaßen mit dem von Thorpe vorgestellten Antikörper zu perfundieren.

Tumoreigene Gefäße

Dass die Forscher ihre Vorstellung über die Blutversorgung von Tumoren jedoch zumindest für einige Geschwulste überdenken müssen, zeigte der Vortrag von Professor Dr. Axel Ruprecht von der Universität Iowa, USA. Er beobachtete bei besonders aggressiven Melanomen im Auge, dass diese Tumore keine klassische Angiogenese auslösen. Sie bilden ihr eigenes verschlungenes Gefäßnetzwerk und nutzen dazu ausschließlich Tumorzellen. Normale, mit Endothelzellen ausgekleidete Gefäße finden sich in diesen Tumoren nicht. Ist die antiangiogene Therapie bei solchen Tumoren wirkungslos? Nach Ruprechts Angaben nicht, denn die Tumore sind umgeben von echten Blutgefäßen. Über die Hemmung dieser Gefäße könnte eine antiangiogene Therapie auch hier Wirkung zeigen.

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