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Therapien bei fortgeschrittenem Darmkrebs

29.03.2004
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Therapien bei fortgeschrittenem Darmkrebs

von Gudrun Heyn, Berlin

Immer noch verstirbt mehr als die Hälfte aller Darmkrebs-Patienten nach Entfernen des Tumors an den Folgen einer Metastasierung. Die adjuvante Chemotherapie ist die letzte Möglichkeit, die Gesamtmortalität zu beeinflussen. Schritt für Schritt zeigen sich nun Erfolge durch neue Entwicklungen und die Kombination von bewährten mit innovativen Arzneimitteln.

Durch neue Substanzen, wie Irinotecan und Oxaliplatin in der Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FS) gibt es heute palliativ eine deutliche Verbesserung der Situation. „Derzeit erreichen wir Ansprechraten bis über 50 Prozent“, sagte Dr. Ullrich Graeven von der Medizinischen Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Bochum auf dem Krebskongress in Berlin. Sogar die Gesamtüberlebenszeit könne positiv beeinflusst werden. Dagegen erreiche man mit der alleinigen Kombination von 5-FU und Folinsäure in der palliativen Situation lediglich Ansprechraten um die 20 Prozent.

Diese Kombination ist seit den 90er-Jahren in der adjuvanten Therapie Standard. Adjuvant erzielt 5-FU/FS eine Reduktion der Mortalität um 24 Prozent und der Rezidivrate um 32 Prozent. „Durch die wesentlich besseren Ansprechraten lassen die neuen Kombinationen nun die Hoffnung aufkeimen, dass auch die Ergebnisse in der adjuvanten Therapie verbessert werden können“, sagte Graeven. Allerdings stelle sich für viele Mediziner die Frage, ob der Fortschritt durch die neuen Chemotherapeutika nicht durch ein Zuviel an Toxizität erkauft wird.

Kombinationstherapien lassen hoffen

Ebenfalls zu den neueren Substanzen gehört das 5-FU Prodrug Capecitabin (Xeloda®). In Studien zur palliativen Situation zeigte sich, dass sein Toxizitätsprofil günstiger ist, als dies beim Mayo-Protokoll der Fall ist (5-FU und FS als Bolus). Bestätigt werden diese Ergebnisse in Studien für die adjuvante Situation. So zeigte sich Capecitabin hinsichtlich Schleimhauttoxizität, Haarausfall und Neutropenie als besser verträglich. Zudem ist die Frühtoxizität der Patienten geringer. Lediglich das Hand-Fuß-Syndrom tritt häufiger auf, wobei dieses jedoch durch Anpassen der Dosis oder eine Verlängerung der therapiefreien Zeit gehandhabt werden kann. Eine Verbesserung der Lebensqualität wird in allen Studien erreicht. In seiner Wirksamkeit lag Capecitabin in der Zulassungsstudie etwas über der des Mayo-Protokolls. Die Wirksamkeitsdaten der neueren Studien werden in einigen Monaten erwartet. „Noch bessere Ergebnisse könnten mit Kombinationstherapien erreicht werden“, sagte Dr. Norbert Marschner aus Freiburg. Derzeit werde in einer Studie mit 1600 Patienten die Kombination von Capecitabin und Oxaliplatin gegenüber dem Mayo-Protokoll getestet.

Infusionsprotokoll bevorzugt

Für die Toxizität von Kombinationstherapien spielt offensichtlich auch der Applikationsmodus eine Rolle. Die Kombination von 5-FU/FS und Irinotecan, deren Wirksamkeit in der palliativen Situation erwiesen ist, wurde in großen Studien für die adjuvante Situation untersucht. In der CALBG-Studie lag die 60-Tage-Mortalität bei 2 Prozent. „Völlig inakzeptabel in der adjuvanten Situation“, sagte Graeven. Dagegen war in einer europäischen Studie (PETACC) die Mortalität mit 0,5 Prozent deutlich geringer. Hier wurde ein Infusionsprotokoll zur Gabe von 5-FU/FS und Irinotecan benutzt, während in den USA die Kombination 5-FU/FS und Irinotecan als Bolus gegeben wurde.

Die Therapieoption 5-FU/FS und Oxaliplatin (FOLFOX4) in der adjuvanten Situation wurde mit 2200 Patienten im Stadium II und III (MOSAIC-Studie) getestet. Obwohl das Bolusprotokoll mit 5-FU/FS und Irinotecan derzeit in Deutschland noch als Standard gilt, wurde angesichts der Ergebnisse der PETACC-Studie ein Infusionsprotokoll als Kontrollarm eingerichtet. „Bei einem zu erwartenden Gewinn von 5 bis 6 Prozent an krankheitsfreiem Überleben können wir uns keine Mortalitätsrate von 2 Prozent erlauben“, sagte Graeven. Bezüglich der Mortalität konnte kein Unterschied zwischen der Oxaliplatin-Kombination und der Irinotecan-Kombination festgestellt werden.

Während im Kontrollarm mit Irinotecan 73 Prozent der Menschen die folgenden drei Jahre krankheitsfrei überlebten, waren dies in der Oxaliplatin-Kombination 78 Prozent. Bei Patienten im Stadium III war der Effekt mit 72 Prozent gegenüber 66 Prozent noch größer, dagegen fiel der Gewinn für Patienten im Stadium II nicht so deutlich aus.

Von der Konsensuskonferenz Kolorektales Karzinom 2004 in Bochum wurde daher das FOLFOX4-Protokoll zur Behandlung des Kolonkarzinoms im Stadium III als eine der zu bevorzugenden Alternativen genannt. Seit Anfang 2004 ist damit die Dreierkombination als Standard in der adjuvanten Therapie anerkannt. Allerdings fehlen immer noch die Ergebnisse der MOSAIC-Studie zum Fünf-Jahres-Gesamtüberleben. Diese Daten werden erst Anfang 2005 erwartet.

Unabhängig davon geht die Entwicklung von Therapieoptionen rasant weiter. Alle Studien, die derzeit geplant werden, gehen nicht mehr von FOLFOX4 als Kontrollarm aus, sondern von FOLFOX6. Dieses zeichnet sich insbesondere durch eine höhere Dosierung des Oxaliplatins aus. „Wir können es uns heute nicht mehr leisten, fünf Jahre auf die Ergebnisse großer Studien zu warten, wenn klar ist, dass Menschen schon vorher von neuen Arzneimitteln profitieren“, betonte Graeven.

Im Januar 2004 erhielt FOLFOX4 in den USA die Zulassung. „In Europa müssen wir wahrscheinlich noch ein halbes Jahr darauf warten“, sagte Professor Dr. Hans-Joachim Schmoll vom Universitätsklinikum der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg. Da sich Kostenträger auf die Ergebnisse von Phase-III-Studien berufen, sei es im Off-label-Use schwierig, eine vom FOLFOX4-Protokoll abweichende Dosierung durchzusetzen. Ein erheblicher Kostenfaktor in den FOLFOX-Protokollen ist die hohe Dosierung von Folinsäure. Auf Grund des Wirtschaftlichkeitsgebots wurde auf dem Krebskongress in Berlin daher den Medizinern geraten, das Mittel als Rezeptursubstanz zu verordnen und vom Apotheker infusionsfertig zubereiten zu lassen. Etwa 90 Prozent der Kosten könnten so gespart werden.

Antikörper vielleicht bald Standard

Seit Ende Februar 2004 sind in Amerika die monoklonalen Antikörper Cetuximab und Bevacizumab zugelassen. „Nach langen Jahren alleiniger 5-FU-Dominanz kamen jetzt sukzessive in schneller Folge hoch innovative und wirksame Arzneistoffe auf den Markt“, sagte Professor Dr. Axel Grothey von der Mayo Clinic in Rochester, USA. Während sich Cetuximab gegen den EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor) richtet, inhibiert Bevacizumab den VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Als Standard der adjuvanten Therapie für Patienten im Stadium III sieht Grothey derzeit das FOLFOX4-Protokoll. Dies könnte sich durch die beiden monoklonalen Antikörper jedoch schnell ändern. Beeindruckende Aktivitätsnachweise zeigen Cetuximab und Bevacizumab in der palliativen Situation, so Grothey.

Für die Rezidivtherapie metastasierter Patienten mit EGFR-positivem kolorektalem Karzinom wurde Cetuximab in Monotherapie und auch in Kombination mit Irinotecan eingesetzt. Unter Cetuximab allein ergab sich bei 11 Prozent der Patienten eine Tumorrückbildung in dieser Second-line-Therapie. Im Kombinationsarm war das Ergebnis mit 23 Prozent doppelt so hoch. Die progressionsfreie Zeit war in der Kombination Cetuximab mit Irinotecan fast verdreifacht (4,1 versus 1,5 Monate) und die mediane Überlebenszeit von knapp sieben auf fast neun Monate verlängert. Zudem könne durch den EGF-Rezeptor-Antikörper Cetuximab eine Irinotecanresistenz überwunden werden, berichtete Professor Dr. Claus-Henning Köhne von der Universitätsklinik Carl-Gustav-Carus in Dresden. Die Kombination aus Irinotecan und Cetuximab ist daher für Patienten mit Irinotecanresistenz eine wichtige Therapiealternative.

Unter Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/FS oder IFL (Irinotecan/5-FU/FS) blieben die Patienten länger tumorprogressionsfrei. 4,5 Monate beträgt der Gewinn gegenüber 5-FU/FS sowie gegenüber IFL alleine. In der First-line-Therapie von Patienten ergaben sich außerdem in der Kombinationstherapie Remissionsraten von 45 Prozent, wie es auch mit FOLFOX allein erreicht wird. Das durchschnittliche Gesamtüberleben in der Therapiekombination IFL und Bevacizumab liegt etwas über 20 Monate. „Durch Hochrechnung bisheriger Studienergebnisse werden von der Kombination FOLFOX und Bevacizumab Remissionsraten bei 55 Prozent der Patienten und ein Gesamtüberleben von 24 Monaten erwartet“, berichtete Grothey.

Derzeit werden die Studien immer größer und die getesteten Kombinationen in ihrer Fülle und Dosierungszusammensetzung immer unüberschaubarer. Nicht selten stehen mehr als vier Studienarme mit jeweils mehreren kombinierten Substanzen dem Kontrollarm gegenüber.

In jüngsten Studien wird auch das Prodrug Capecitabin als Kontrollarm verwendet, so zum Beispiel in einer großen britischen Studie mit über 3700 Patienten. „Capecitabin könnte als neuer Standard in Zukunft die Kombination 5-FU/FS ersetzen“, sagte Grothey.

Therapie individuell abstimmen

Auf der Gratwanderung zwischen Toxizität und dem Gewinn an progressionsfreier Zeit und Gesamtüberleben werden in Studien auch Hybridtherapien durchgeführt. Um Patienten nicht gleich zu Beginn ihrer Krankheitsgeschichte mit erheblichen Nebenwirkungen zu belasten, wie sie etwa durch Oxaliplatin hervorgerufen werden können, wurde in Studien die Abfolge verschiedener Chemotherapiesequenzen getestet.

Dabei zeigte sich, dass die Chemotherapiesequenz mit FOLFIRI (Irinotecan/5-FU/FS) als First-line-Therapie, gefolgt von FOLFOX6 (Oxaliplatin/5-FU/FS) für Patienten mit progredierendem metastasiertem kolorektalem Karzinom wesentliche Vorteile gegenüber der Reihenfolge FOLFOX gefolgt von FOLFIRI bringt. Die Rate schwerer Nebenwirkungen war in dieser Reihenfolge mit 53 Prozent gegenüber 74 Prozent signifikant niedriger. Die mediane Überlebenszeit betrug jeweils über 20 Monate, wobei die Option FOLFIRI zuerst einen Vorteil von etwa einem Monat ergab. Außerdem blieben in dieser Therapiesequenz die Patienten über drei Monate länger ohne erneute Progression.

Wenn es um die Wahl der bestmöglichen Therapie geht, wird in Zukunft auch die Individualisierung eine wichtige Rolle spielen. „In der Mayo Clinic werden wir in nächster Zeit prognostische und prädikative Parameter, vielleicht auch die Pharmakogenomik mitheranziehen, um die richtige Therapie für den einzelnen Patienten individuell zu bestimmen“, sagte Grothey. Top

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