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Lebenswandel spielt eine wichtige Rolle

03.12.2001
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DIABETES

Lebenswandel spielt eine wichtige Rolle

von Halmut Renz, Bremen

Nicht jeder mit genetischer Disposition muss Diabetes entwickeln. Neben den Erbanlagen spielen nämlich noch eine Reihe von anderen Faktoren wie Übergewicht und Lebensweise eine Rolle. Bei einer frühen Intervention muss sich daher aus einer Insulinresistenz nicht eine manifeste Diabeteserkrankung ergeben.

Die Lebenserwartung eines Patienten, der im mittleren Lebensalter an Diabetes erkrankt, ist um etwa zehn Jahre herabgesetzt. Allein das Risiko, an einem Herzinfarkt zu sterben, erhöht sich um das Zehnfache und entspricht dem eines Patienten, der schon einmal einen Herzinfarkt erlitten hat. Dementsprechend haben Diabetologen ein besonderes Interesse daran, die Behandlung dieser Patientengruppe zu verbessern. Neue Therapieansätze könnte zum Beispiel die Aufklärung der Mechanismen der Insulinresistenz bringen.

Eine gestörte Glukoseverwertung ist das Ergebnis mehrerer verschiedener Phänomene: Zum einen nehmen Muskel und Fettgewebe weniger Glukose auf. Zum anderen findet in der Leber eine vermehrte Glukoseproduktion statt (Glukoneogenese). Diese Effekte sind mit einer gestörten Insulinrezeption ("Insulinresistenz") kombiniert.

Professor Dr. Horst Harald Klein von der Universitätsklinik Lübeck erläuterte auf einem Symposium anlässlich des zehnjährigen Bestehens der Schulungseinrichtung "DiabNord" in Bremen, was unter einer Insulinresistenz zu verstehen ist: Faktisch benötigen die verschiedenen Organe eine größere Insulinmenge als normal, um die aufgenommene Glukose zu verwerten und die Glukoneogenese zu unterdrücken. Schon vor der Manifestation eines Diabetes sind diese Effekte nachweisbar. Ursache der Insulinresistenz sind einerseits die primären (genetischen) Faktoren und andererseits die sekundären Faktoren wie Adipositas, körperliche Inaktivität, Hyperglykämie und erhöhte Konzentrationen bestimmter freier Fettsäuren.

Ungesunde Resistenz

Die genetischen Ursachen sind bisher noch nicht vollständig aufgeklärt. Zwar sind die Abläufe der Signaltransduktion zum überwiegenden Teil bekannt, Untersuchungen zeigten aber, dass die genetisch bedingte Störung der Glukoseaufnahme gerade im noch nicht bekannten "unteren Teil" der Transduktionskette liegt. Zudem spielen bei der Entstehung der Krankheit viele verschiedene Gene eine Rolle. Die Diabetiker sind somit hinsichtlich ihrer diabetogenen genetischen Faktoren keine einheitliche Gruppe.

Der besser verstandene "obere Teil" der Signaltransduktion wird durch sekundäre Faktoren reguliert. Bei ernährungsbedingtem Übergewicht steigern die Adipozyten des abdominellen Fettgewebes die Sekretion des Hormons Resistin, das die Insulinsensitivität des Muskels herabsetzt. Das Fettgewebe ist also nicht nur Speicherplatz, sondern auch endokrines Organ.

Kann man durch Einfluss auf die Insulinresistenz Folgeerkrankungen vermeiden? Alle Beobachtungen sprechen dafür, dass eine Gewichtsreduktion und regelmäßige körperliche Aktivität die prognostisch effektivsten Therapieoptionen sind. Offenbar liegen also die Einflussmöglichkeiten somit im Bereich der "vorderen" Anteile der Kaskade der Insulinsignaltransduktion. Zu den Thiazolidindionen, die die Freisetzung von Resistin unterdrücken, werden weitere Medikamente kommen, welche die Insulinsensitivität des Muskels erhalten. Deren positive Langzeiteffekte müssen sich aber erst noch erweisen.

Erschöpfte b-Zellen

Wie wird aus einem insulinresistenten Menschen ein Diabetiker? Ist die verminderte Insulinsekretion einer b-Zelle Erschöpfung oder ist sie Folge einer genetischen Disposition? Wie reagiert eine b-Zelle auf die Insulinresistenz? Professor Dr. Andreas F. H. Pfeiffer vom Universitäts-Klinikum Benjamin Franklin in Berlin berichtete über aktuelle Hypothesen und wegweisende experimentelle Befunde.

Die Zwillingsforschung zeigt, dass sich der "ganz normale Diabetes Typ 2" fast wie eine dominant vererbliche Krankheit verhält: 90 Prozent der eineiigen Zwillinge, deren Bruder oder Schwester bereits erkrankt sind, entwickeln ebenfalls einen Typ-2-Diabetes. Außerdem reagieren Kinder diabetischer Eltern, die selbst noch nicht erkrankt sind, auf Stimulationsreize mit dem Hormon Inkretin nur mit einer halb so großen Insulinsekretion wie Probanden, die unter ihren Vorfahren keine Diabetiker haben. Eine genetische Disposition scheint also gegeben.

Auch den seltener auftretenden Mody-Typen liegen genetische Defekte zu Grunde: Beim Typ 1 kommt es zu einem Niedergang der b-Zellen, der vermutlich durch Funktionsverluste der Mitochondrien ausgelöst wird. Die Vererbung erfolgt über die Mütter. Der Mody-Typ 2, der klinisch milde verläuft, ist dadurch gekennzeichnet, dass die b-Zellen den Glukosespiegel zu niedrig bemessen und daher eine entsprechend fehlerhafter Reizantwort geben.

An einer genetischen Disposition zur Entstehung des Erwachsenen-Diabetes besteht also kein Zweifel. Auffällig ist jedoch die Beobachtung, dass zwischen Prädiabetes und manifestem Diabetes Typ 2 nur ein schmaler Grad liegt. Offenbar ist das Körperfett der Adipösen bei dieser Entwicklung der entscheidende Faktor. Schon eine moderate Gewichtsreduktion von etwa 3 kg senkt bei einer Gruppe genetisch disponierter, übergewichtiger Prädiabetiker die Inzidenz des klinischen Diabetes um über 50 Prozent.

Bei einer Verschlechterung der Glukosetoleranz ist zuerst die frühe, in den ersten 30 Minuten nach Glukosezufuhr erfolgende, sekretorische Antwort gestört. Diese ist aber zum Abschalten der Glukoneogenese in der Leber erforderlich. Zusätzlich wird die Glukoneogenese durch die bei Übergewichtigen vermehrt zirkulierenden freien Fettsäuren angetrieben.

Unter dem Einfluss der Adipositas driftet der genetisch disponierte Patient in den manifesten Diabetes hinein. Schon bei längerfristiger Überschreitung der Blutglukoseschwelle von 120 mg% treten glukotoxische Effekte an den b-Zellen auf: Durch Depolarisation bei der Glukoseaufnahme wird die Zelle mit Calcium überschwemmt. Calcium-abhängige Enzyme werden aktiv und machen die Differenzierung der b-Zellen rückgängig, bis diese ihre Funktion verlieren. Die diabetische Stoffwechsellage verschlechtert sich weiter.

Ziel einer Intervention muss also sein, die Blutzuckerwerte unter der kritischen Schwelle von 120 mg% zu halten. Dies gelingt vor allem durch eine Veränderung des Lebensweise. Der Einsatz von Acarbose, Metformin oder Sulfonylharnstoffen ist dagegen weniger erfolgreich. Eine frühe Intervention kann verhindern, dass der Prädiabetiker zum Diabetiker wird. Top

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